肿瘤标志物基础认识

如何治疗白癜风偏方 https://m-mip.39.net/nk/mipso_6329464.html

最近对肿瘤标志物相关的书籍有一些学习了解，故希望对基础的一些知识以及相关见解进行整理。

目前图像诊断(包括CT和核磁共振诊断)、化学诊断(包括癌反应、血清学和免疫学指标诊断)以及细胞学和组织学诊断是肿瘤诊断三大支柱，后两者均以肿瘤标志物(tumourmarkers)作为观察的指标。肿瘤标志物对于临床上诊断肿瘤、检测肿瘤的复发和转移、判断肿瘤诊断治疗效果和预后以及群体随访观察等均有较大的实用价值。肿瘤标志的研究，还可以为早期发现肿瘤和从理论上系统探讨肿瘤的发生、发展机制开辟新前景。首先对肿瘤标志物有一个基本的定义，肿瘤标志物(TumorMarker,TM)是指由肿瘤细胞产生或诱导产生的反映肿瘤生长和活动的一系列分子，具有广泛的特征，可用于了解肿瘤的发生、发展和疗效观察。肿瘤发展各阶段是人为划分的。实际上各阶段之间没有明显的界限。当肿瘤进入临床期,肿瘤细胞数量已达到,肿瘤重量约1g,肿块大小1~2cm,此时一般用生物物理(影像学）方法,如CT和PET可以检测到,在临床上称为早期,如果还未转移,一般是可治愈的。因此肿瘤能否治愈,早期发现非常重要。从理论上讲,用肿瘤标志物通过免疫学方法,可以发现细胞数为的肿瘤,实际上由于目前特异性强的早期肿瘤标志较少,肿瘤早期发现较为困难,但肿瘤标志可比一般常规方法提前3~4个月,甚至1年发现肿瘤。

那么先来浅谈一下肿瘤标志物的一个发展历史吧。

年HenryBenceJones在多发性骨髓瘤患者的尿中发现了一种特殊蛋白,后来称为本周蛋白(BenceJones蛋白）,与骨髓瘤发生有关,可作为诊断多发性骨髓瘤的指标。这是第一个肿瘤标志,也是肿瘤标志发展的开创阶段,即第一阶段。

年AscheimS和ZondekB在妇女尿中发现绒毛膜上皮激素（hCG)与妇女妊娠有关,也与妇科肿瘤有关。

年BrowmWH和CushingH在具有库欣(Cushing）综合征和小细胞肺癌患者中观察到促肾上腺皮质激素（ACTH）。

年GutmanAB等发现酸性磷酸酶可作为前列腺癌的标志。

年发现乳酸脱氢酶(LDH)与肿瘤有关,几乎在许多恶性肿瘤中均能检测到其活性。

年FishmanWH等在人类肿瘤细胞中发现碱性磷酸酶。由此,Market等认为在恶性肿瘤细胞受到损伤,这些酶与同工酶会释放到外周血中,因此,酶与同工酶也可作为肿瘤标志,但其特异性不强。这是肿瘤标志发展的第二阶段。

20世纪60年代以后,年原苏联AbelevGI发现甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP）与肝癌有关,

年GoldP等从结肠癌组织中发现了癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）,为寻找肿瘤相关抗原奠定了基础。

年RosenSW等发现胚胎蛋白可作为肿瘤标志,并根据20世纪60年代初YalowRS等建立的免疫学测定法检测血中的肿瘤标志,从而开始在临床上较普遍应用血清中肿瘤标志。

年KohleH等发现了制备单克隆抗体的技术,并因此获得了诺贝尔奖。由于免疫联结技术和单克隆抗体技术的发展,以及蛋白质纯化技术的应用,使得寻找肿瘤相关抗原的研究进一步发展,从而发现一大批糖脂、糖蛋白和黏蛋白（mucins）一类的肿瘤相关抗原（tumor-as-socitedantigen,TAA）,这一类抗原的化学组成是以碳水化合物（carbohydrateantigen,CA）为主,而且与肿瘤相关,因此又统称为肿瘤抗原(cancerantigen,CA）,而碳水化合物和肿瘤抗原英文名词的简称均为CA,因此称为CA抗原系列。

年美国KoprowskiH在其实验室用黑色素瘤制备单克隆抗体,接着用结肠癌细胞制备出单克隆抗体,能识别糖类抗原(CA19-9）,从此应用各种癌细胞和与癌有关的可溶性抗原制备单克隆抗体,从而建立了一系列特异性较强的肿瘤标志,为肿瘤标志的应用开辟了广阔的前景。这是肿瘤标志发展的第三阶段。

肿瘤基因标志阶段以及飞行质谱技术将肿瘤标志带入了第四以及第五发展阶段，但由于今天仅了解学习免疫有关的肿瘤标志物，因此不过多赘述。

年份

科学家

标志物（中、英文）

W.H.Brown

本周蛋白（Bence-Jonesprotein）

H.Bence-Jones

异位激素综合征(ectopichormonesyndrome）

B.Zondek

人绒毛膜促性腺激素（hCG)

H.Cushing

促肾上腺皮质激素（ACTH）

K.Oh-Uti

血中某组抗原的消失(delectionofbloodgroupantigen）

C.Markert

同工酶（isoenzymes)

G.I.Abelev

胎甲球甲胎蛋白(AFP)

P.Gold,S.freeman

癌胚抗原（CEA）

KoprowskiH

糖类抗原-(CA19-9）

人们希望有理想的肿瘤标志物能对肿瘤进行明确的诊断,并应该具有两个特点:一是在正常人体内无表达,一旦出现肿瘤微小病灶,就可以用常规方法从血液和体液中被检测出来,但由于肿瘤标志是人体生理性物质,在正常情况下有少量表达,肿瘤发生时会增加或明显增加;二是肿瘤标志具有器官特异性,即不同类型肿瘤应能表达其相关特异性标志。因此,理想的肿瘤标志应符合以下几个条件:①敏感性高;②特异性强;③肿瘤标志和肿瘤转移、恶性程度有关,能协助肿瘤分期和预后判断;④肿瘤标志浓度和肿瘤大小有关,标志半衰期短,有效治疗后很快下降,较快反映治疗后的疗效及体内肿瘤发展和变化的实际情况;⑤存在于体液中的肿瘤标志特别是血液中,易于检测。遗憾的是,至今所有的一百余种肿瘤标志物,只有极少数能满足上述要求。

（上图是肿瘤标志实际上表达的情况,而下图是人们希望的理想表达方式）

当前临床所应用的肿瘤标志在特异度（specificity,即健康人及良性疾病患者应表达为阴性）及敏感度(sensitivity,即肿瘤患者均应表达为阳性）方面,还没有任何一个能达到百分之百的程度。目前除AFP和PSA外,在临床上还没有发现有器官特异性较强的肿瘤标志。除少数肿瘤外,某一特定肿瘤常有多个肿瘤标志可呈阳性。即使一个特定的肿瘤如肺癌,在不同发展时期、不同的肿瘤细胞类型、不同的预后,呈现阳性的肿瘤标志可能不同,或相同的标志物其阳性率却不同,增加了肿瘤标志应用的复杂性。化学诊断大多是血液中的肿瘤标志物。美国临床肿瘤学会(ASCO）最近发表的肿瘤标志应用指南,特别强调测定血液中的肿瘤标志。绝大部分体液中的肿瘤标志既存在于肿瘤患者中,也存在于正常人和非肿瘤患者中,只是在肿瘤患者中的浓度高于非肿瘤患者。只有AFP和前列腺特异性抗原（PSA)等几个极少数的肿瘤标志和特定的器官相关联,呈现器官特异性。大多数肿瘤标志在某一组织类型的多个肿瘤中呈阳性,但阳性率不一。学术界往往把阳性率较高的一种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象。表格中提示了一些肿瘤标志的相对特异性表达的器官及其主要应用范围。

肿瘤标志物

相关器官与主要应用范围

甲胎蛋白AFP

肝癌和精原细胞瘤

CA

卵巢癌

CA19-9

胰腺癌

CA15-3

乳腺癌

CA72-4

胃癌

降钙素

髓性甲状腺癌

人癌胚抗原（CEA)

直、结肠癌

绒毛膜促性腺激素

非精原细胞瘤、绒毛膜上皮细胞癌

前列腺特异性抗体

前列腺癌

鳞状细胞癌症抗原

鳞状上皮细胞癌

肿瘤标志物来源的非特异性导致鉴别良性和恶性疾病的困难增加，以下四条标准可以帮助鉴别和正确评估肿瘤标志物的结果。keypoint：以下数值均为罗氏电化学免疫测定系统结果。!!!!1.血清肿瘤标志物的水平

在无癌症的情况下，大多数肿瘤标志物的血清浓度在参考范围内。患者体内检测的肿瘤标志物浓度越高，证明癌症存在的可能性越高。例如，NSE水平低于40ng/ml主要发生在一些良性疾病，但是高于40ng/mL就有很高的概率提示癌症或溶血的存在。如果CA和/或CA19-9的浓度超过1,U/mL,CEA的浓度超过25ng/mL,则存在恶性肿瘤的概率大于95%。

2.排除良性疾病

当肿瘤标志物的浓度升高时，要排除引起升高的某些良性疾病的存在。依据肿瘤标志物的不同分为两类:产生组织的变化和代谢的变化。大多数肿瘤标志物在肝脏分解，通过肾脏排泄。这些器官的变化会引起分解或排泄的减少，间接引起肿瘤标志物的累积，使得肿瘤标志物的浓度超过正常参考值。多数肿瘤标志物在肝硬化和肾衰竭有中度升高(正常参考值上限的2~4倍)，如CEA、CA、ProGRP、CYFRA21-1等。肿瘤标志物如SCCA、S和HE4,肾衰时血清浓度可达到与肿瘤相似的水平，因此这些标志物不能用于肾衰竭患者。

产生特定肿瘤标志物的组织发生变化也会引起肿瘤标志物水平的升高，一般轻度升高(取决于受损程度)。例如，PSA在前列腺炎或前列腺肥大，CEA在溃疡性结肠炎和Crohn病中的变化。有时血清浓度升到很高水平时需要进行鉴别诊断，比如在有渗出，特别是间皮损伤时检测到CA的升高。有时血清水平太高会导致在某些疾病中不能应用，如SCCA在皮肤病时会升高太多，因此而不能在皮肤病中应用。也有些混杂因素导致假阳性，如伴有黄疸的肝炎CA19-9升高，多种药物刺激可导致CA72-4出现假阳性。

3.连续检测肿瘤标志物

研究发现任何单个肿瘤标志物的水平升高意义是有限的。当检测结果存在疑问时，应该在大于血清半衰期(大多数TM的半衰期是15-20天)的间隔进行两到三次的连续检测。如果在一段时期内TM的水平持续升高(大于批内变异系数，大于正常参考值)，可认为肿瘤发生的可能性很高,提示肿瘤的生长。相反，如果血清水平不变或降低，应该寻找非恶性的病因。

4.技术干扰

这方面的影响变得越来越重要。原因包括:缺乏特异性抗体，与其他物质之间的相互作用，或存在嗜异性抗体等等。也应该考虑到不同厂家方法获得肿瘤标志物的结果可能不太相同这个事实，因为这会引起相当大的差异。

肿瘤标志物的特异性不是指它们在恶性肿瘤中存在，而是指它们在所检测部位浓度的高低。很多能够影响并产生肿瘤标志物的良性疾病也会引起血清肿瘤标志物浓度升高，造成假阳性。

我们将肿瘤标志物根据生物化学以及免疫特性将其分为六个大类。并以此总结目前常见肿瘤标志物假阳性的原因以及应用范围。

①胚胎抗原类

标志物

正常值

假阳性

应用范围

轻度

中度

重度

甲胎蛋白

AFP

10ng/mL

自身免疫性疾病

肝胆疾病（ng/mL）

妊娠、婴儿、遗传性酪氨酸增多症、共济失调毛细血管扩张症（可高于1ng/mL）

肝细胞癌，睾丸或卵巢生殖细胞癌、胃癌

癌胚抗原

CEA

5ng/mL

5%的吸烟者、多种良性疾病（15ng/mL）

肝病或肾功能衰竭、溃疡性结肠、Crohn病

（25ng/mL）

上皮癌（特别是胃肠道）、甲状腺髓样癌、乳腺癌、肺癌

②酶类肿瘤标志物

标志物

正常值

假阳性

应用范围

轻度

中度

重度

前列腺特异性抗原

PSA

4ng/mL

前列腺操作、肾功能衰竭

前列腺增生症（尤其是闭尿）

前列腺炎

前列腺癌

神经元特异性烯醇化酶

NSE

（特异性最高的肿瘤标志物之一）

25ng/mL

肝脏疾病、神经病

肾衰竭

脑出血、脑缺血、溶血（样本溶血时NSE可增加至正常浓度的20倍）

小细胞肺癌、类癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤

③糖链抗原类

标志物

正常值

假阳性

应用范围

轻度

中度

重度

CA

35U/mL

排卵高峰期、经期、肺部感染、慢阻肺（U/mL），肾病综合征、妇科疾病：囊肿、子宫肌瘤子宫内膜异位症（U/mL）

肝脏疾病、肾功能衰竭（U/mL），妊娠（羊水）

体液潴留：浆膜腔积液（1U/mL）

卵巢癌、肺癌、子宫内膜癌（以U/mL的血清水平作为肿瘤筛查的临界值，特异性高于90%）

CA15-3

35U/mL

传染性肺结核、自身免疫性疾病、卵巢囊肿（U/mL）

肾衰竭、肝脏疾病

巨幼红细胞性贫血（B12缺乏）

乳腺癌、卵巢癌

CA19-9

37U/mL

良性肺疾病

胃肠道疾病、子宫内膜异位症、卵巢囊肿、肝脏疾病、肾功能衰竭（U/mL）

黏液囊肿或支气管扩张症（U/mL），胰腺炎、胆汁淤积（1U/mL）

消化道肿瘤尤其是胰腺癌、卵巢肿瘤（黏液腺癌）

CA72-4

6U/mL

胃肠功能紊乱（18U/mL）

非甾体类抗炎药、糖皮质激素或奥美拉唑治疗

胃肠道肿瘤、卵巢癌、肺癌

④激素类

标志物

正常值

假阳性

应用范围

轻度

中度

重度

人绒毛膜促性腺激素

HCG

2ng/mL

系统性红斑狼疮、吸食大麻

肾衰竭（10倍）

妊娠

滋养细胞肿瘤、睾丸或卵巢生殖细胞癌（非精原细胞瘤）

降钙素

CT

男性：

15pg/mL

女性：

7pg/mL

肾衰竭、高钙血症、高胃泌素血症、败血症

甲状腺髓样癌、肺癌、Zollinger-Ellison症候群

⑤：蛋白类

标志物

正常值

假阳性

应用范围

轻度

中度

重度

Β2-微球蛋白

Β2-MG

1-3mg/L

慢性肝脏疾病、大脑损伤、感染

自身免疫性疾病

肾衰竭

骨髓瘤、淋巴瘤

人附睾蛋白4

HE-4

pmol/L

肝脏疾病（pmol/L）

积液（pmol/L）

肾衰竭

卵巢癌、子宫内膜癌、肺腺癌

S

0.2ng/mL

肝脏疾病、自身免疫性疾病

肾衰竭、伴有坏死的脑病变

恶性黑色素瘤

细胞角蛋白19片段

CYFRA21-1

3.3ng/mL

多发性急慢性疾病、渗液（7ng/mL）

肝硬化、肾功能衰竭（20ng/mL）

非小细胞性肺癌

甲状腺球蛋白

TG

3-40ng/mL

妊娠（最后三个月）、亚急性甲状腺炎、毒性甲状腺瘤

分化甲状腺癌

⑥其他类肿瘤标志物

标志物

正常值

假阳性

应用范围

轻度

中度

重度

释放肽前体

ProGRP

50pg/mL

慢性疾病（80pg/mL）

肝脏疾病（pg/mL）

肾衰竭（pg/mL）

小细胞肺癌、类癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤

鳞状细胞癌抗原

SCCA

2.5ng/mL

5-10%肺或肝脏疾病（4ng/mL）

肾衰竭、银屑病

鳞状细胞癌

肿瘤标志临床应用的基本原则

肿瘤标志可作为肿瘤的辅助诊断、预后判断、观察疗效和监测复发的指标。

1.TM对肿瘤的辅助诊断价值

由于目前临床常用的肿瘤标志在诊断恶性肿瘤时灵敏度和特异性不够高，故目前主要用于肿瘤的辅助诊断;不能作为肿瘤诊断的主要依据;也不提倡对无症状人群进行普查。

2.TM用于高危人群筛查的原则

应用肿瘤标志对于高危人群进行筛查时应遵循下列原则∶

（1）该肿瘤标志对肿瘤的早期发现有较高的灵敏度，如甲胎蛋白（AFP）和前列腺特异性抗原（PSA）。

（2）测定方法的灵敏度、特异性高和重复性好。

（3）筛查费用经济、合理。

（4）筛查时肿瘤标志异常升高，但无症状和体征者，必须复查和随访。

3.TM的器官定位价值

由于绝大多数肿瘤标志的器官特异性不强，因此肿瘤标志阳性不能对肿瘤进行绝对定位。但少数肿瘤标志，如前列腺特异性抗原（PSA）、甲胎蛋白（AFP）和甲状腺球蛋白（TG）等对器官定位有一定价值。

4.TM在判断肿瘤的大小和临床分期的价值

大多数情况下，肿瘤标志浓度与肿瘤的大小和临床分期之间存在着一定的关联。但各期肿瘤的肿瘤标志浓度变化范围较宽，会有互相重叠，因此不能根据肿瘤标志浓度高低来判断肿瘤的大小和进行临床分期。

5.TM在肿瘤监测中的价值

肿瘤标志的主要临床应用价值是肿瘤的疗效判断和复发监测。临床可通过对肿瘤患者治疗前、后及随访中肿瘤标志浓度变化的监测，来了解肿瘤治疗是否有效，判断其预后，为进一步治疗提供参考依据。为确定何种肿瘤标志适用于对该患者的监测，在治疗前应做相关肿瘤标志检测。

6.TM浓度变化对肿瘤的疗效判断价值

恶性肿瘤治疗后肿瘤标志浓度的变化与疗效之间有一定的相关性。治疗后肿瘤标志浓度变化常有三种类型∶?

（1）肿瘤标志浓度下降到参考范围，提示肿瘤治疗有效。?

（2）肿瘤标志浓度下降但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和（或）肿瘤转移。

（3）肿瘤标志浓度下降到参考范围一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。

7.TM的联合检测原则

同一种肿瘤或不同类型的肿瘤可有一种或几种肿瘤标志异常;同一种肿瘤标志可在不同的肿瘤中出现。为提高肿瘤标志的辅助诊断价值和确定何种标志可作为治疗后的随访监测指标，可进行肿瘤标志联合检测，但联合检测的指标须经科学分析、严格筛选。在上述前提下，合理选择几项灵敏度、特异性能互补的肿瘤标志组成最佳组合，进行联合检测。经过临床应用，以循证医学的观点来评价和修改联合检测的肿瘤标志组合。

预览时标签不可点