2015年胰腺癌研究及诊疗前沿进展

2015年胰腺癌研究及诊疗前沿进展

作者：项金峰1,2施思1,2梁丁孔1,2虞先濬1,2*

1.医院胰腺癌研究所，上海

2.医院胰腺外科，上海

流行病学及胰腺癌病发相干因素

近年来，癌症已成为困扰世界的重大公共卫生问题。年中国约有人死于癌症。胰腺癌发病率逐年升高，在中国位列癌性死亡前十位的肿瘤。世界范围内，胰腺导管腺癌（PDAC）也已是癌症相干死亡的第四大缘由。

☆年上海市男性和女性胰腺癌发病率分别为：男性17.28/（人），女性14.04/（人）。

☆年国家癌症中心的数据表明中国胰腺癌发病率已上升至第9位，死亡率位列第6位。发病率及死亡率的年变动百分比（APC）分别为1.3和1.2，整体呈发病率、死亡率均增长的趋势。

胰腺癌的产生发展除遭到个体遗传背景影响外，环境，个人生活习惯，其他疾病因素（如糖尿病）于其中一样发挥重要的作用。有研究证实，吸烟作为PDAC的主要危险因素，其潜伏机制可能是烟草中的尼古丁通过激活AKT-ERK-MYC信号通路致使Gata6遭到抑制下调从而引诱胰腺腺泡细胞脱分化，终究增进胰腺肿瘤的产生、发展。

糖尿病与胰腺癌生存预后也存在的密切关联，一项来自美国的研究通过对全美三个数据库（NHS、HPFS、DFCI）的分析发现得了长时间糖尿病的胰腺癌患者有更短的生存期，而新发糖尿病对生存预后的影响不显著。

另外，他汀类药物被发现对初期胰腺癌手术病人预后的影响具有种类和剂量依赖性，仅高剂量辛伐他汀对预后有益。

胰腺癌基础研究热门

胰腺癌作为恶性程度最高的实体肿瘤，其5年生存率仅约6%。近两年，围绕胰腺癌的基因组学，肿瘤微环境（间质、免疫），代谢组学等方面的研究取得了长足进展。近期胰腺癌全基因组测序和外泌体的研究更推动胰腺癌精准医治的发展。

基因组学澳大利亚研究者通过对胰腺癌病人进行全基因组测序和CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱。根据染色体结构变化模式的不同，可将PDAC分为具有潜伏临床运用价值的4个亚型：稳定型，局部重排型，零散型，不稳定型。而基于基因改变的生物标记检测能够帮助指导化疗方法（铂类）的医治效果，为未来胰腺癌精准医治提供帮助。

另外一项针对PDAC全外显子测序的研究，描写了PDAC相干的基因多样性，分析发现癌症产生与肿瘤突变谱具有明显相关性，同时还发现了与预后和药物敏感性相干的基因突变。来自欧洲、澳洲的基因组检测研究更发现了多个胰腺癌相干易感基因位点。我中心发现Kras突变致使的磷酸激酶ERK的高度活化能够对FBW7进行磷酸化所依赖的泛素化降解，影响其肿瘤抑制因子功能，增进胰腺癌产生发展。

代谢组学肿瘤细胞糖酵解对肿瘤恶性潜能激起保持意义重大。近期研究发现，除糖酵解外，高度异质性的肿瘤细胞亚群一样具有多样化的代谢模式。一项美国德州的研究发现原发肿瘤和复发肿瘤中不同类型“癌细胞亚群”的代谢模式有所不同，原发肿瘤更依赖糖酵解，复发/幸存肿瘤细胞的生存进展更依赖于线粒体的氧化磷酸化呼吸作用。

另外，一项在胰腺癌中蛋白质代谢产物的研究发现,受试者在终究确诊几年前其血浆中循环支链氨基酸（BCAAs）水平就存在显著性升高。说明外周蛋白质的代谢分解现象早在胰腺肿瘤的初期阶段就已悄然产生并包括了丰富的肿瘤产生学信息。

肿瘤脂质代谢的研究也取得进展：细胞增值膜脂质合成进程的内源性甲羟戊酸途径被发现与促癌蛋白的活化合成密切关联，全身系统性的脂质过氧化进程更是与肿瘤的复发进展密切相干。

肿瘤免疫微环境胰腺癌间质成份丰富。胰腺肿瘤细胞的增值转移与炎症改变，免疫系统的局部和全身调理紧密关联。如T淋巴细胞与抗肿瘤反应、化疗耐药性相干。在小鼠实验中发现，巨噬细胞在胰腺组织修复中发挥重要作用。

肿瘤局部微环境中的巨噬细胞[Ly6C(low)F4/80（+）]可以通过下降T细胞渗透到PDAC从而构成特殊的T细胞免疫豁免状态。另外，化疗仿佛会对巨噬细胞的型别功能的改变产生影响。近期，B淋巴细胞被发现在胰腺肿瘤上皮内瘤变进程中的起重要作用。

外泌体外泌体是包含有蛋白质和核酸等的脂质双层封闭细胞外外囊泡。MD安德森癌症中心的研究发现，glypican-1特异性标记的外泌体可以帮助胰腺癌初期诊断。Costa-Silva,B等人则发现肝kupffer细胞及肝星形细胞可摄取PDAC外泌体中引诱因子活化产生TGF-β在肝脏局部构成有利于癌侵袭转移微环境。未来，外泌体也许可以作为一种除CA等经常使用生物标记物外，重要的胰腺肿瘤非侵入性诊断和筛查工具。

临床诊疗进展

胰腺肿瘤的外科手术医治胰腺肿瘤围手术期辅助医治的研究层见叠出。近期荷兰的研究发现，FCSEMs金属支架相比塑料支架会有更低的围手术期黄疸相干及支架植入操作相干并发症。同时，金属支架的远期疗效收益和综合经济效益不劣于塑料支架且具有更长的功能周期。

糖尿病与胰腺肿瘤临床预后的关系仍存在争议，有文章发现长时间糖尿病史与胰腺癌预后密切相干。但也有研究指出，糖尿病状态虽然与较大的肿瘤体积有关，却并不会显著影响到胰腺癌临床预后。

近年来，胰腺外科手术技术不断进步的同时也百家争鸣。如针对手术切除范围，就有观点指出根据患者基因突变类型的不同有区分的选择手术范围[部份切除（PP）或全胰腺切除（TP）]是必要的，并且现有研究表明TP具有可以接受的手术相干并发症发病率及死亡率，且生活质量相比部份切除没有明显恶化。

针对淋巴结打扫的问题，我中心联合全国多家中心讨论制定了胰十二指肠切除术联合标准淋巴结打扫术及16组淋巴结打扫专家共鸣。手术入路的选择影响着手术安全和效果，胰腺癌的最好手术技术一直存在争议。Hirota等人提出了不接触（no-touch）手术技术,虽然具有许多潜伏的优势,但却有较高的门静脉/肠系膜上静脉（SMV/PV）受肿瘤侵犯压迫的风险。Weitz等人提出的动脉优先技术（AFA，artery-firsttechnique）虽然另辟蹊径，但手术难度更大并且存在即便在SMV/PV不畸形的情况下仍要对SMA进行不必要的过度解剖的问题。

近年来，系统性胰腺中段切除（SMD）概念的提出和以此为基础进行的不同水平划分能很好的帮助指点手术策略的制定。本中心“线性全封闭型胰管空肠吻合技术”，大大提高了手术安全性，使胰漏发生率小于10%，人工乳头吻合技术的使用更是极大提高了手术吻合质量，有效下降了术后由于吻合口问题引发的并发症发病率和死亡率。

新的微创手术技术的发展给外科手术的发展带来了革命性的变化，除传统腹腔镜手术外，以达芬奇手术机器人为主的内窥镜型外科手术机器人进一步拓宽了微创手术的范畴，引领着微创手术的高新技术和前沿水平。近期来自杜克医学中心的多中心大样本研究发现微创胰十二指肠切除术（MIPD；包括腹腔镜和机器人）相比开腹胰十二指肠手术具有更高的30天死亡率，指出完善的医治指南和高病人流量的大中心是未来展开MIPD的重要条件。

胰腺肿瘤的内科医治胰腺癌辅助化疗研究进展针对胰腺癌辅助化疗，以吉西他滨（gemcitabine）为基础的化疗一直以来是标准方案。白蛋白结合紫杉醇（nab-paclitaxel）于年在美国上市，年进入中国，目前已作为一线化疗推荐进入NCCN指南。另外，名为PRODIGE4/ACCORD11的临床研究发现对转移性胰腺癌并且一般状态评分良好的患者来讲，FOLFIRINOX是一种医治选择。胰腺癌的二线化疗相对缺少，目前包括以吉西他滨为基础的医治方案和以氟尿嘧啶为基础的医治方案。

近两年，一些新的辅助化疗药物、新方案的II/III期临床试验也相继表露结果。一项围绕新药纳米脂质体伊立替康（MM-）的III期临床试验表露新方案（纳米脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶及亚叶酸）有希望成为转移性胰腺导管腺癌的新备选方案进入未来指南。另外一项III期临床研究CONKO-实验（ASCO）发现虽然吉西他滨（GEM）联合厄洛替尼（Erlo）联合医治24周未能明显改良DFS或OS。但是在经GemErlo医治的患者整体出现长时间生存的趋势。

另外一项针对晚期或转移性胰腺癌的二线医治的II期临床试验(AIO-PK)表明：多西他赛联合奥沙利铂（DocOx）相比于其他二线方案（如OFF：奥沙利铂，5-FU，亚叶酸；MM-）显示出类似疗效，有望成为新的二线化疗选择。但是，新方案的研究探索一样也存在失败，一项比较rigosertib联合吉西他滨和单药吉西他滨的II/III期临床试验终究证实不能使预后取得改良。另外一项针对局部晚期或转移性胰腺癌二线医治的研究（JANUS1:ruxolitinib联合卡培他滨vs安慰剂联合卡培他滨）也因中期效果不佳宣布实验终止。

胰腺癌新辅助医治胰腺癌新辅助医治一直以来备受争议。近期一项研究结果指出：FOLFIRINOX新辅助化疗后，影象学评估不再具有可靠的预测不可切除的相干价值，传统生存相干预测因子效能会提升，手术相干死亡率也会下落，围手术期死亡率不劣于直接手术。

靶向医治与精准个体化医治在深入地理解驱动突变调理在肿瘤产生发展中的作用基础上,开发有效的针对突变的医药制剂引发了癌症医治的一次革命,引领我们进入了精准医学的时期。年澳大利亚的研究通过对胰腺癌病人进行全基因组测序和CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱。并且利用发现挑选出的基因突变信息作为特异性的胰腺癌生物标记，用以表征化疗方法的医治效果。来自欧洲、澳洲人群的基因组学研究发现了多个新的胰腺癌相干易感基因位点，为新的靶向药物的研发提供新线索。

胰腺肿瘤的免疫医治肿瘤免疫作为肿瘤基础研究热门的同时也是未来肿瘤医治的新蓝海。肿瘤免疫医治近年来也有了长足进步，构成了一批颇具成效的肿瘤医治新策略,其中就包括T细胞检查点抑制剂,溶瘤细胞病毒,嵌合抗原受体的工程T细胞等等。同时，市场上出现了一批崭新的免疫医治制剂如抗CTLA4，抗PD-1，和抗PD-L1抗体。这些药物在与化疗、放疗等传统医治结合后却显示出了不错的临床运用价值。其中，近期一项受人注视的基于在转移性胰腺癌患者中展开的II期临床试验发现使用Cy/GVAX胰腺肿瘤疫苗和免疫刺激剂CRS-20????7医治可给胰腺癌患者带来显著的生存期改????善。

总之，胰腺癌作为最为恶性的实体肿瘤，依然是威逼人类健康的重要疾病，我们对这1特殊类型肿瘤的认识还远远不够，相干医治还远不够理想，相干研究任重道远。