在攀登的路上middot王刚胰腺

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胰腺腺泡细胞囊腺瘤的临床诊治分析“

本期“在攀登的路上”邀请了来自哈尔滨医院胰胆外科的王刚医生。今天的学术分享中，王医生将和各位同道分享关于“胰腺腺泡细胞囊腺瘤的临床诊治分析”的相关经验与心得。

”

胰腺腺泡细胞囊腺瘤（acinarcellcystadenoma,ACA），也被称作“腺泡细胞囊性转化”，是近年来临床新发现的一种罕见的胰腺囊性病变，确切的发病机制仍未十分清楚。ACA通常表现为明显的腺泡细胞分化，但缺少典型的细胞异型性，是腺泡细胞囊腺癌的良性配对物，预后较好。为了进一步加深对此疾病的重视程度，本团队总结了在ACA诊断、临床病理特征、治疗和预后等方面的一些经验体会，以期为更好地处理此类临床罕见疾病提供一定的参考依据。

资料与方法研究团队从组织病理学、组织化学和免疫组化方面回顾性收集并分析了年3月到年1月之间在哈尔滨医院收治并行外科手术的8例诊断为ACA患者的一般特征、临床表现、影像学表现、手术资料、病理特点、术后病程及术后长期随访的情况。所有患者中，女性5例（62.5%），男性3例（37.5%），年龄为33～67岁（平均49.8岁）。8名患者临床表现均无特异性，主要包括腹痛（87.5%）、腹胀（37.5%）、消瘦（37.5%）、乏力（62.5%）、黄疸（12.5%）、呕吐（12.5%）、消化不良（12.5%）和便秘（12.5%）。其中一个患者是常规体检时发现ACA，无任何临床症状。4例患者（50%）在体格检查时可触及腹腔肿块。8例患者的临床特征见表1。表1ACA患者的临床资料ACA:腺泡细胞囊腺瘤结果实验室与影像学检查所有患者入院后均行相关实验室及影像学检查，并接受手术风险的综合评估。8名患者中，血清总胆红素、血清糖类抗原19-9（CA-）、癌胚抗原（CEA）和淀粉酶水平升高分别有3例、2例、1例和3例（表2）。此外，4例患者于超声内镜（EUS）引导下行囊液分析。CEA、CA-和淀粉酶水平升高分别有1例、2例和2例。细胞学检查有3例不能确诊，而第4例则显示“无恶性细胞”（表2），即恶性病变不能完全排除。

表2ACA患者临床特征

ACA:腺泡细胞囊腺瘤NA:未做FNA:细针穿刺

所有患者入院后均行相关影像学检查，主要包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、超声（US）和磁共振胰胆管造影（MRCP）等。CT和MRI显示胰腺不同部位的局灶性囊性病变（图1、2）。3例患者行MRCP显示胰头部囊肿伴随着不同程度的胆管扩张（图2）。2例患者行内镜下逆行胰胆管造影（ERCP），结果显示囊性病变不与主胰管相通。根据影像学表现，所有囊性病变可分为单房（n=5）或多房（n=3），大小为5.1～19.7cm（平均10.5cm）。此外，病变分别位于胰头部2例，胰颈部1例，胰颈/体部1例，胰体/尾部2例和胰尾部2例。术前，所有患者均无法得到明确诊断，无法确定这些囊性病变的真正性质。

图1.胰腺CT示胰腺不同部位的局灶性囊性病变（A-H）

图2.MRI同样示胰腺不同部位的局灶性囊性病变（A-D）外科干预

由于大多数患者都存在临床症状，且肿瘤均5cm不排除恶性的可能，因此所有患者均于全麻下行开腹手术：分别实施了胰十二指肠切除术3例，胰中段切除术1例，胰体、尾+脾切除术3例，保留脾脏的胰体、尾切除术1例。手术时间为～min。所有患者的术中资料详见表3。

表3ACA患者围手术期及随访情况

ACA:腺泡细胞囊腺瘤PD:胰十二指肠切除术DP:远端胰腺切除术组织病理学、组织化学及免疫组化学检查

大体上，所有组织标本均表现为含浆液的边界清晰的囊性病变且无实性区域或乳头状突起，病变不浸润胰腺实质。此外，病变内表面光滑（图3）。

图3.组织实物标本

囊肿与主胰管不相同，但却具有腺泡样结构。镜下组织病理学表现为单房或多房囊肿，内衬的典型集束样上皮表现为明显的腺泡细胞样分化，缺乏显著的细胞异型性、核有丝分裂、坏死及浸润性生长。上皮细胞呈现出特征性的中央单核仁，细胞质中明显的嗜酸性颗粒反映出酶原颗粒的存在。此外，原始腺管的发现也表明了初级腺泡的形成过程（图4）。

图4.HE染色

组织化学染色结果支持了上皮细胞的腺泡起源和分化，表明在上皮细胞顶端的胞浆内可见粉红色的酶原颗粒（图5）。8例患者全部行免疫组化分析，结果显示β-连环蛋白、细胞角蛋白（CK）7、脂肪酶、Ki-67（标记指数＜1%）、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶均为典型的阳性染色（图5）。CK7在正常腺泡细胞为阴性染色，而β-连环蛋白染色则具有独特的鸡笼样结构。

图5.PAS-D和免疫组化染色

Ki-67染色阳性意味着良性病变。在胰蛋白酶和糜蛋白酶阳性染色细胞中可见细小的棕色颗粒，是腺泡细胞的特征。总之，组织病理学、组织化学和免疫组化学的检测结果均支持ACA的最终诊断。术后处理及随访术后，所有患者均给予抗炎、抑酸、肠外与肠内营养支持、对症治疗等。术后并发症包括胰瘘2例、胃瘫1例、肺炎1例和肠梗阻2例。住院时间11～17d，所有患者恢复顺利，均痊愈出院，无围手术期死亡（表3）。

随访内容主要包括每6个月一次的临床检查、实验室和影像学检查。随访中位时间为57.3个月（2～个月），所有患者均存活，且无复发、远处转移或恶变的表现（表3）。

讨论在过去的十年中，腹部影像学检查的广泛应用使胰腺囊性病变的诊断率得到了显著的提高。胰腺囊性病变包括良性及恶性等多种疾病，且通常表现为不同的形态学特征。ACA是一种最近被发现的伴有良性腺泡样分化上皮的囊性病变，可生成含有胰腺外分泌酶的酶原颗粒，好发于9～71岁的女性患者。ACA可起源于胰腺的任何位置，为单房或多房。ACA来源于正常腺泡结构的囊性扩张，是腺泡细胞肿瘤的一种。本研究中，8例患者的发病年龄为33～67岁，男、女比例为3:5，与文献报道相符。此外，病变没有明确的好发部位。ACA的术前诊断通常是结合临床表现、影像学特征及实验室检查结果进行综合分析。ACA患者可具有临床症状，也可在体检时偶然发现。由于和其他胰腺囊性病变的检查结果具有很大的相似性，因此ACA的术前确诊仍然十分困难。研究表明在西方国家，2.6%和13%的患者在分别行腹部CT和MRI检查后发现患有胰腺囊性肿瘤。影像学检查可提示肿瘤的位置、大小、浸润、转移及与周围组织的关系等信息，在初步诊断中对鉴别ACA和其他囊肿起着重要的作用。Delavaud等研究发现，与分支型胰管内乳头状黏液瘤（IPMN）相比，4项CT和MRI影像学检查结果提示多房ACA的诊断，包括5个或更多的囊肿、周边小囊肿的聚集、钙化及与主胰管不相通。至少两个或三个影像标准的存在对ACA的诊断具有较大价值，敏感性和特异性可分别达80%和85%。在胰腺囊性肿瘤的影像学检查中，临床症状结合囊肿、增厚的小叶间隔、壁结节、胰管扩张和周围钙化等表现高度提示恶性肿瘤的存在。胰腺囊性病变伴随血清CEA和CA19-9水平的升高可提示肿瘤或恶性病变的存在。本研究中，1例和2例患者分别出现了血清CEA和CA19-9水平的升高，但结果均为良性病变。笔者认为，应客观、谨慎地看待彩超或EUS引导下术前细针穿刺（FNA）细胞学检查及肿瘤标记物、淀粉酶分析在ACA诊断中的价值。EUS引导下FNA在胰腺囊性肿瘤中的确诊率仅为75%。虽然具有潜在的诊断价值，但由于其自身的局限性和不完全特异性，FNA细胞学检查的确切作用仍不明确。标本取材错误、体积过小或组织结构完整性的破坏均可导致假阴性结果的出现。此外，技术水平和操作人员经验的差异也可能会影响最终结果。Yergiyev等研究发现，ACA的FNA抽吸往往不能确定诊断，因为囊腔内有限的细胞和非细胞形态分泌物在常规的细胞学染色时可能会被误认为是一种粘液性细胞。换句话说，EUS引导下的FNA有助于ACA的术前诊断，但确诊往往只有对手术标本的组织病理学分析后才能获得。此外，当无法确认肿瘤的性质及其与邻近器官和血管的关系时，盲目活检会导致肿瘤细胞的种植及腹腔内出血、瘘的发生。因此，FNA细胞学检查的应用需具体情况具体分析，应遵循个体化的治疗原则。由于预后差别较大，ACA与其他胰腺囊性病变的鉴别诊断便具有重要的临床意义，主要包括IPMN、黏液性囊性肿瘤（MCN）、浆液性囊性肿瘤（SCN）和实性假乳头状肿瘤（SPN）等。在显微镜下，ACA的特点通常为内衬上皮细胞表现为明显的腺泡细胞分化且缺乏显著的细胞异型性。MCN通常为粘液上皮覆盖，包括卵巢型基质且常有局部的上皮细胞异型性。IPMN是最常见的胰腺囊性肿瘤，占人类所有胰腺囊性肿瘤的20%，来源于主胰管或分支胰管，表现为黏液分化。IPMN通常包括不典型增生和恶性转化，而进展为侵袭性癌的约占30%。边界清楚的囊腔由分泌粘液、包含卵巢型基质的柱状上皮覆盖是MCN诊断的唯一标准，且不与胰管相通是MCN区分IPMN的重要因素。研究表明，SPN占所有胰腺肿瘤的1-3%及胰腺囊性肿瘤的5%。除了上述疾病外，ACA最困难的鉴别诊断是亦相当罕见的腺泡细胞囊腺癌。与腺泡细胞囊腺癌相比，ACA患者的发病年龄相对年轻，与某些胰腺癌前病变和相对应的恶性疾病相类似。囊腺癌的囊腔由大纤维组织分隔，且存在一些罕见的实体区域及出血坏死灶。囊腺癌的上皮成分更为复杂，且腺泡细胞存在明显的核异型性和单极化的核仁。易发现的有丝分裂活性、坏死、血管侵袭、卵巢样间质和实性的瘤细胞巢都是腺泡细胞囊腺癌诊断的有力证据。此外，ACA的鉴别诊断还包括多种非肿瘤性的囊肿（如鳞状上皮囊肿和淋巴上皮囊肿）。目前，关于ACA的起源包含多种理论，但其本质仍然未完全明确。虽然一些学者认为ACA可能起源于胰腺腺泡细胞的囊性扩张，但多数学者则认为ACA是一种胰腺囊性肿瘤。然而，ACA表现出的发育异常或阻塞后的腺体扩张则暗示其可能仍然是一种非肿瘤性疾病。同时，一些包含自体管道的小病变可能不是真正肿瘤的理论仍存在争议，因为腺泡上皮化生及导管起源可能是这些小病变的真正病因。Wolf等研究发现，ACA病变可能涉及周围结构且存在细胞发育异常，说明ACA具有潜在恶性的可能。Khor等通过对伴有囊壁结节的多房性病变进行阵列比较基因组杂交（aCGH）分析后认为，ACA是肿瘤性病变且可能进展为腺泡细胞囊腺癌。分子遗传学研究是否也能作为ACA鉴别诊断的有效方法也有待于进一步的深入研究。大量研究表明，因为含有庞大的多房结构及周围胰腺组织中缺少相关的组织学改变（如慢性炎症、纤维化和管道梗阻等），ACA仍然是一种肿瘤性囊肿。笔者认为，ACA是一种包含广泛类别的疾病，包括从大的临床相关的肿瘤到小的偶发病变，且因为腺泡细胞囊腺癌的存在，ACA仍然应该是肿瘤性病变。然而，我们仍需要开展更多大样本量的组织病理学、免疫组化学和分子生物学研究来确定ACA的真正性质。胰腺囊性肿瘤是一类包含良、恶性病变的广泛疾病。Khan等认为，患者如果无临床症状且意外发现病变，可在影像学指导下定期随访；但患者若具有临床症状且诊断存在问题时，建议采取积极的手术治疗。笔者认为，胰腺囊性疾病的手术指征包括存在腹部症状、高度怀疑恶性病变和病灶5cm。完整的手术切除应作为ACA的首选治疗方法，因为一方面可有效缓解临床症状并防止肿瘤局部扩散和降低恶性转化的风险，另一方面还可明确诊断。此外，最终的手术方式应由ACA的位置来决定。本研究中，所有患者均接受了手术治疗，包括3例胰十二指肠切除术，1例胰中段切除术，3例胰体、尾+脾切除术和1例保留脾脏的胰体、尾切除术。需要强调的是，由于术前对胰腺囊性病变性质的不确定及存在囊壁局灶性恶变的可能，腹腔镜探查、部分病变切除和囊肿内引流不应作为手术治疗的首选，且应谨慎而行。目前为止，随访的ACA患者中未见复发、转移或恶性转化的相关报道，也没有ACA演变为腺泡细胞囊腺癌的案例，因此预后良好。本研究中，所有患者均进行了随访，中位时间是57.3个月。8例患者均存活，且无复发、远处转移或恶性转化的迹象。

综上，ACA是一种罕见、具有腺泡细胞分化特征、良性的胰腺囊性病变，预后较好。疾病好发于女性患者且腹痛是其最常见的临床表现。ACA影像学和实验室检查结果通常是非特异性的，其确诊最终由组织病理学来完成。ACA与其他各种类型胰腺囊性病变的鉴别诊断仍然面临着巨大挑战。外科干预在ACA的确诊中发挥了重要作用，也是其首选的治疗方法。临床医师应该进一步开展具有大样本量和长期随访特征的研究来更深入地了解ACA的本质，从而来确定其最佳的处理策略，并建立合理的诊治指南。

（本文正式发表于《Pancreatology》，参考文献略）

攀登学者王刚

王刚哈尔滨医院胰胆外科

教授、博士研究生导师

年加入“中国普通外科青年学者攀登计划”

责任编辑：Zelin

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