20170108常染色体显性遗传性多

陈熳,谢院生.常染色体显性遗传性多囊肾病发病机制及治疗靶点的研究进展［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(1)：34-38.

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种常见的遗传性肾脏病，以双肾多发液性囊肿为特征。ADPKD患病率约1/，是尿毒症的第四位病因。大约有50%的多囊肾患者在60岁以前会进入终末期肾病阶段，缺乏特效的治疗措施。近年来，ADPKD分子机制研究的进展，为寻找其治疗靶点提供了新方向，针对不同靶点的药物在动物实验和临床试验中取得了一定的效果。本文将对ADPKD的发病机制及药物研究进展做一综述。

常染色体显性多囊肾病；发病机制；治疗

常染色体显性多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）是一种常见的遗传性肾脏病，患病率约为1/，约50%的几率会遗传给子代，约50%的患者在60岁以前会进入终末期肾病阶段。ADPKD是尿毒症的第四位原发病，约占肾脏替代治疗患者的7%。ADPKD主要表现为双肾多发液性囊肿并进行性进展，破坏肾脏的正常结构和功能，最终可能导致肾功能衰竭。ADPKD不仅危害肾脏，还可累及多种肾外器官，导致肝囊肿、胰腺囊肿和颅内动脉瘤等［1］。本病危害严重，病人生活质量低下，缺乏特效的治疗措施。因此，研究其发病机制并据此探寻可能的治疗策略至关重要。本文对ADPKD的发病机制及药物研究进展做一综述。

一、病因和发病机制

(一)遗传因素

ADPKD主要是由位于16号染色体短臂上的PKD1基因和位于4号染色体长臂上的PKD2基因突变导致的，国外报道中指出PKD1突变约占85%，PKD2突变约占15%，另外可能还存在少量的新发突变［2-3］。医院全军肾脏病研究所纳入例ADPKD患者进行基因检测发现例(79.9%)有PKD1突变，1例(0.7%)有PKD2突变，8例(5.4%)有PKD1和PKD2突变，尚有21例(14.2%)在PKD1/PKD2未检测到突变［4］，因此，认为可能存在第三个致病基因，但是目前尚未被定位和克隆。PKD1和PKD2分别编码多囊蛋白１（polycystin-1，PC1）和多囊蛋白２（polycystin-2，PC2），哺乳动物细胞内的PC1和PC2主要在初级纤毛上形成一个复合体，PC1作为机械感受器，感受尿液流动和纤毛弯曲，激活PC2的钙离子通道，导致钙离子内流，胞质内钙离子聚集［5-6］。当PC1、PC2或纤毛功能异常时，上述钙离子聚集减少，一方面激活原本被Ca2+抑制的腺苷酸环化酶6（adenylatecyclase6，AC6）；另一方面使得依赖于Ca2+的磷酸二酯酶1（phosphodiesterase1，PDE1）受抑制，胞内环磷酸腺苷（cAMP）聚集增多［7］；过多的cAMP作为第二信使导致cAMP依赖性蛋白激酶（proteinkinaseA，PKA）过度激活，PKA一方面依赖于Src酪氨酸激酶（Srctyrosinekinase，Src）和大鼠肉瘤(ratsar







































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