卵巢冷冻，从病魔中抢回生机

卵巢冷冻技术是在患恶性肿瘤的女性接受放化疗之前，体外冻存卵巢组织，再用辅助生殖技术让卵巢中的卵泡起死回生，让处于治愈和缓解期的患者生儿育女。目前全世界已有多名婴儿因此诞生。

卵巢冷冻，从病魔中抢回“生机”

年12月，BBC发布了一则令人振奋的新闻：一位曾患重度地中海贫血的24岁女孩，年将在体外冻存了15年的单侧卵巢移植到体内后，于次年成功诞下了一个健康的男婴（图1）。从接受治疗而失去生育能力的绝望，到卵巢移植后又重获生育力的惊喜，这一结果，给世界上所有有同样经历的女性带来了希望。

技术的主要优势在于可冻存大量未成熟的卵细胞，并可保存完整卵泡。这样在移植后，患者不仅可以获得成熟的卵细胞，同时卵泡中的颗粒细胞可重新产生性激素，恢复性激素水平，有效改善内分泌系统。

图1.摘自BBC新闻网.图1左是接受卵巢移植的患者及她的宝宝。图1右是治疗的大致流程：在患者9岁时，在接受化疗前将右侧卵巢去除并冷冻；15年后，将冷冻的卵巢移植到左侧卵巢上；术后患者的性激素水平恢复正常，并获得了8个成熟卵细胞进行体外受精。

这就是卵巢冷冻(OTC)技术创造的奇迹。OTC是一种在女性接受放化疗之前，手术切除一侧或部分卵巢皮质组织并在体外冻存，以此避免卵巢损伤而保存卵巢功能的技术。与卵细胞冻存技术比较，OTC的最大优势在于：

一方面，可冻存未成熟的卵细胞；

另一方面，OTC技术可保存完整卵泡。这样，在移植后，患者不仅可以获得成熟的卵细胞，同时由于卵泡的其它细胞，比如颗粒细胞及卵泡膜细胞被激活，重新产生性激素，因此可明显改善患者的内分泌状态和卵泡的微环境，比如性激素水平恢复正常、卵泡生长发育等（图2）。

因此，OTC适用于生育期女性，更重要的是，OTC还是儿童患者的绝佳选择。从年开展第一例手术到现在，该技术已经在许多欧美国家及中国开展，目前全世界已有多名婴儿因此诞生。

图2.OTC与卵细胞及胚胎冷冻比较（来自google图片）。图2A是指通过OTC技术，植入的卵巢组织不仅有成熟卵泡形成，还可以激活下丘脑-垂体-卵巢系统，产生性激素，调节女性内分泌系统；图2B是指传统冻卵、冻胚技术流程：将卵丘-卵母细胞复合物取出，进行冻存，如需要再进行体外受精成胚，因此，该技术没有保存卵巢功能的能力。

OTC是如何保存卵巢组织活力的？冻存时，把组织置于高渗液中，通过增加细胞外渗透压，使细胞内液流向细胞外，细胞皱缩，防止冰晶在细胞内的形成。然后通过缓慢降温的方式使细胞处在-℃的条件下储存。待需要移植卵巢组织时，再将组织放入低渗液中使细胞外液缓慢进入细胞内，恢复细胞活力(图3)。

图3.OTC原理（来自google图片）。通常细胞处在等渗液中。当细胞外液渗透压低于细胞内液，则液体流向细胞内；当细胞外液的渗透压高于细胞内液，则液体从细胞内流出，使细胞皱缩。

其次，我们将复苏的组织移植到血供比较丰富的部位，比如残余卵巢、接近输卵管的腹膜袋、前腹壁或手臂皮下等部分，移植后血管将会增生并深入组织周围，给组织提供营养，从而促进卵泡的成熟。另外由于移植的卵巢是自体组织，因此没有排斥反应，可与机体共存。

首先，是即将接受放化疗的生育期女性患者。据统计，从年到年，女性癌症患者的人数显著增多，并且每年以2.2%的速度增加。

随着女性癌症患病率的增加及癌症患者年轻化，越来越多的女性患者正面临着放化疗造成的不孕、性激素分泌紊乱等问题，严重降低了患者的生存质量（图4）。

在体外研究中发现，化疗药物可导致原始卵泡凋亡，颗粒细胞膨胀及皮质纤维化等卵巢结构和功能的退化，造成卵泡数骤减甚至消失，雌激素、孕激素等性激素分泌紊乱，最终导致女性提前进入更年期，并增加了骨质疏松、心脑血管疾病的发病率。

临床结果证明，OTC可使卵巢免受放化疗药物的损伤，并且低温冻存卵巢可有效保存卵巢的内分泌功能，经移植到体内后，机体环境可刺激原始卵泡分化成熟，排出成熟卵细胞；同时，卵泡中的颗粒细胞、卵泡膜细胞等可重新产生性激素，机体性激素水平恢复，女性可重获规律的月经周期。

因此，OTC是目前保存女性癌症患者生育力的最有效的方法之一。丹麦专家建议，符合以下条件的患者可以接受OTC和移植手术：

（1）35岁的女性患者；

（2）患者接受治疗后有30%～50%形成卵巢早衰的可能；

（3）预后良好（5年生存率50%）；

（4）无传染性疾病。

图4.化疗前后卵巢的超声对比图（图片来源：ClausYdingAndersen,Laboratoryofreproductivebiology,UniversityofCopenhagen,Copenhagen,Denmark）。图4A是化疗前正常的卵巢超声图，卵巢大小正常，可见多个卵泡；图4B是化疗后的卵巢超声图，卵巢萎缩，未见卵泡。

第二，需要接受放化疗、骨髓移植等治疗的婴幼儿患者。OTC是目前儿童患者保存女性生育力、维持第二性征发育的唯一选择。一些患儿在第二性征未发育成熟前，由于疾病原因不得不接受放疗、化疗或骨髓移植等，严重损伤性器官结构及功能。

这导致患儿在进入青春期时，第二性征发育不全甚至不发育，比如没有月经，乳房发育不良等，严重影响患儿的身心健康。

因为OTC可以保存完整的卵泡，当患儿进入青春期时再移植到患儿体内，可使原始卵泡发育成熟，并且产生性激素，促进第二性征发育（图5）。

同时，OTC还可有效保留患儿的生育力。正如BBC报道的女孩，移植后，她不仅出现了月经周期，同时还诞下了健康的男婴。目前该手术已在多个国家获得了成功，通过该技术，患儿进入青春期后第二性征发育成熟。

传统的技术包括GnRH兴奋剂治疗、卵子或胚胎冻存术均不适用于患儿，主要原因是婴幼儿下丘脑-垂体-卵巢系统尚未发育完全；卵巢固定术在预防卵巢早衰的疗效中存在争议，目前认为可能仅适用于接受放疗的女性。因此，OTC技术是目前婴幼儿患者的最佳选择。

图5.青春期第二性征发育（摘自google图片）。处在青春期女孩，其垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，刺激位于下游的卵巢产生雌激素、孕激素、雄激素等性激素，从而完成第二性征的发育，比如规律月经、乳房和臀部发育、体毛生成等。

第三，有意愿延迟更年期年龄的女性。在西方国家，目前已有万女性进入绝经期；并有报道预计，目前出生的女婴中，将有半数以上的寿命超过岁。这说明，随着老龄化的加剧及人们寿命的延长，越来越多的女性渴望延长生育期时间，以此保持青春、延缓衰老，同时可预防绝经后的并发症，比如心脏病、骨质疏松等。因此，有研究者认为，我们可以在女性年轻的时候冻存部分卵巢组织，并在她们即将进入更年期时再移植到体内，以此来延缓衰老，并防止绝经后并发症的发生（图6）。

图6.延缓女性衰老（图片摘自：ClausYdingAndersen,StineGryKristernsen.Noveluseoftheovarianfollicularpooltopostponemenopauseanddelayosteoporosis)。在女性年轻时，取单侧或部分卵巢组织进行体外冻存，待女性将进入更年期时，再将卵巢组织移植到体内，让机体保持正常的激素水平。

因为OTC是将未经治疗的患者组织进行冻存，因此，有研究者担忧，该技术可能会将恶性细胞移植到体内导致癌症复发。但是，目前全世界多例移植的患者中，还未发现因为移植而导致癌症复发的案例。更重要的是，还没有因卵巢冷冻和移植而导致出生不健康甚至畸形的婴儿。因此，从目前的临床结果看，OTC是一项安全、有效的技术（图7）。

图7.接受OTC手术的患者及她的宝宝。（图片来源：ClausYdingAndersen,Laboratoryofreproductivebiology,UniversityofCopenhagen,Copenhagen,Denmark）在丹麦根本哈根大学生殖中心接受卵巢冷冻和移植术后，图中的癌症患者先后诞下三个健康的宝宝。从年接受移植至今，患者未出现癌症复发。

经过多个国家近20年的研究和临床治疗，OTC技术已成为了一项保存女性生育力的安全、有效的治疗手段，并已帮助许多患儿及年轻女性患者成功保存了生育力，改善了内分泌环境，极大地提高了她们的生存质量。目前该医院开展，并在年9医院成功完成了国内第一例卵巢移植手术。该技术将帮助更多女性患者实现成为一名健康女性及母亲的愿望。

本文作者：

刘麒薇

医学博士，医师

医院妇科微创中心

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