解读2010版WHO胰腺肿瘤分类

来源：中华病理学杂志

作者：来茂徳，徐芳英（浙江大学医学院病理与病理生理学系）滕晓东（浙江大医院病理科）

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年出版的消化系统肿瘤WHO分类，与上一版年版的WHO消化系统肿瘤病理学和遗传学从标题到内容都有了很大的变化。经过10年的发展，消化系统肿瘤的种类增加不明显，但对每个疾病的理解和分类更加细致和完善。本文就两版WHO胰腺肿瘤的变化做一个解读。

　　一、胰腺病变的范围变化

　　年胰腺肿瘤部分的明确标题是胰腺外分泌肿瘤（tumorsoftheexocrinepancreas），包括了上皮性肿瘤、非上皮性肿瘤和继发性肿瘤3个部分1。版胰腺部分的标题直接改为胰腺肿瘤（tumorsofthepancreas），标题的改变提示包含的内容发生了明显的变化，不仅是胰腺外分泌肿瘤，还首次包括了内分泌肿瘤[2]。上一版胰腺的神经内分泌肿瘤是包含在WHO内分泌肿瘤的范畴内。把胰腺神经内分泌肿瘤回归到胰腺肿瘤内是有道理的，胰腺神经内分泌肿瘤和消化道其他器官的内分泌肿瘤特点基本相同，诊断标准、治疗方法和预后相似。

　　二、胰腺外分泌上皮性肿瘤分类及病变性质改变

　　版胰腺外分泌上皮性肿瘤分为良性、交界性（恶性潜能未定）及恶性3种类型；版将交界性肿瘤去除，新增加恶性前病变（premalignantlesions）这一概念，并且每一种分类所包含的病变也发生较大的改变。具体变化见表1。从胰腺肿瘤WHO分类表中我们可以发现版新增加了“腺泡细胞囊腺瘤”这个概念，胰腺上皮内瘤变3级（PanIN3）也作为单独的病变放入肿瘤分类内，导管内乳头状黏液性肿瘤直接命名为胰腺导管内乳头状黏液性瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasms,IPMN），黏液性囊腺癌和导管内乳头状黏液腺癌分出的“非侵袭性”被重新命名为伴高级别异型增生,并从恶性肿瘤中分离出来，归人恶性前病变的范畴内。病变性质的改变，意味着临床医师治疗方案的改变。归入恶性肿瘤的范畴，手术后患者可能还会需要进一步的放疗及化疗；进入恶性前病变的范畴后，这部分患者基本可以认为手术后无瘤生存，定期随访即可，减少了患者的精神、身体及经济等各方面压力。另外，胰腺实性-假乳头肿瘤病变性质的改变，令我们有一些不理解。正文中提到：85%~95%的患者完整切除肿瘤后可以认为基本治愈，极少数患者可能会出现局部扩散、复发或淋巴结转移。把该病变放入恶性肿瘤内，有可能会导致过治疗等。

三、胰腺部分囊性肿瘤的分类不同

　　胰腺最常见的囊肿肿瘤包括IPMN、胰腺黏液性囊性肿瘤（MCN）和胰腺浆液性囊性肿瘤，还有较为少见的腺泡细胞囊腺瘤及囊腺癌等。版IPMN和MCN均有腺瘤、伴中度不典型增生、非侵袭性囊腺癌、侵袭性囊腺癌这样的4级分类；版中IPMN和MCN没有腺瘤和非侵袭性囊腺癌的概念，腺瘤和伴中度不典型增生放在一起，非侵袭性囊腺癌定位在重度异型增生，二者共同归入恶性前病变的范畴内。因此新版的WHO分类里IPMN和MCN没有了完全良性的病变（腺瘤）。侵袭性囊腺癌也重新命名为伴有浸润性癌的IPMN和MCN。

　　四、胰腺神经内分泌肿瘤的分类

　　消化系统的神经内分泌肿瘤一直以来分类标准都不是非常到位。过去与肺的神经内分泌肿瘤分类基本相同，分为类癌、不典型类癌、小细胞癌，后来分为高分化神经内分泌瘤、神经内分泌癌及小细胞癌，版给了消化系统神经内分泌肿瘤一个非常统一的明确的分类和命名，用可明确计量的核分裂象和Ki67阳性指数作为分类依据，可以最大程度减少病理医师之间的主观差异。

　　依据新分类，胰腺内分泌肿瘤分成3级：1级（Grade1）指肿瘤细胞的核分裂象数2/10HPF；和（或）Ki67阳性指数≤2%。2级（Grade2）为核分裂象数在2~20/10HPF；Ki-67阳性指数为3%~20%；3级（Gmde3）为核分裂象数20/10HPF和（或）Ki-67阳性指数20%。数核分裂象要求至少要数50个高倍视野，Ki67阳性指数要求在增殖活跃区数~个细胞的基础上，计算Ki67阳性细胞数。1级和2级的肿瘤为神经内分泌瘤（NET），而3级肿瘤为神经内分泌癌（NET）。混合型腺-神经内分泌癌为腺癌和神经内分泌癌混合构成，其中任一种成分至少不少于30%。包括混合性腺泡-神经内分泌癌、混合性导管-神经内分泌癌和混合性腺泡-内分泌癌-导管癌。其中的腺癌和神经内分泌癌的成分均要进行相应的分级。

　　五、细针穿刺细胞学涂片的广泛应用

　　版每个胰腺疾病均有细针穿刺细胞学涂片的病理学特点，彰显细胞穿刺在胰腺肿瘤诊断中的作用越来越重要。胰胆管刷片的技术虽然提高，但敏感性仍不够高。随着影像学科技的发展，内镜超声及细胞学穿刺的应用越来越广泛，敏感性高，是胰腺病理诊断的发展方向。医院病理科的胰腺穿刺涂片比较常见，一般是HE染色，比较穿刺涂片和手术后大标本的肿瘤细胞形态特点，同时对照WHO分类中的描述，可提高细胞学阅片能力。比如，导管腺癌涂片可见散在细胞丰富的细胞团和单个细胞混杂在一起；腺泡细胞癌和神经内分泌肿瘤的细胞涂片有丰富的细胞团，弥漫排列，大小较一致。IPMN和MCN的抽取物中含有较多的黏液，肿瘤上皮细胞数量少，MCN特征性的“卵巢样间质”无法识别，只能诊断为“产黏液的囊性肿瘤”，取材所限，有可能低估肿瘤细胞的异型增生程度，诊断有浸润极为困难。

　　六、胰腺导管腺癌亚型及混合性肿瘤单列章节以提示其重要性

　　胰腺导管腺癌的亚型单列一个章节，提示我们胰腺导管腺癌的部分亚型具有一定的临床意义。比如胶样癌预后明显好于普通的导管腺癌，治疗时不必过于激进；发生在胰腺的髓样癌虽然极其少见，但预后还是好于导管腺癌，也可能对5氟尿嘧啶无反应，对化疗方案有一定的提示意义。未分化癌的预后更差,诊断后平均生存期小于5个月。因此无差别均诊断胰腺导管腺癌，对某些特殊亚型来说是不够的[4]。

　　版WHO胰腺肿瘤中一个比较突出的特点是混合性肿瘤的分类和描述明显增多。混合分化的癌是包括不止一种分化方向成分的恶性上皮性肿瘤，导管腺癌、腺泡细胞癌、神经内分泌癌等成分两种或三种混合在一起，当每一种成分超过30%即可称为混合性肿瘤；分别命名为混合性腺泡-导管癌、混合性腺泡-神经内分泌癌、混合性腺泡-神经内分泌-导管癌、混合性导管-神经内分泌癌等。而“碰撞瘤”是由两种完全不同的肿瘤构成，不是一种肿瘤伴不同的分化方向。混合性肿瘤的认识意味着病理工作者对病理形态的认识更进一层，预后也与单纯一种成分不同。诊断混合性肿瘤仅凭借基本病理形态是不够的，必须有免疫组织化学的辅助：导管分化需要产生黏液，癌胚抗原（CEA）、MUC1、CK19阳性，腺泡分化需要检测到胰腺外分泌酶（胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等），神经内分泌分化需要嗜铬粒素A（CgA）、突触素及胰腺激素阳性。

　　七、胰腺导管腺癌的癌前病变

　　关于胰腺导管腺癌的癌前病变，众所周知的是胰腺PanIN、IPMN和MCN。小叶中心性萎缩（lobulocentricatrophy）是版新提出来的胰腺导管腺癌的癌前病变之一，与PanIN关系密切，具体的发生机制还不是很明了。尽管现在的影像学技术发展很快，但胰腺位置较深，许多直径2cm的病变仅凭影像学技术发现还是非常困难，而PanIN病变的直径通常0.5cm,几乎不可能早期发现，限制了胰腺癌的早期发现和早期治疗。如果PanIN病变的周围有小叶中心性萎缩，用另一种形式使病变范围扩大，为将来能早期发现病变做了形态学上的准备。虽然现在把小叶中心性萎缩作为癌前病变的证据尚不充分，但也提示我们在以后的阅片过程中多加观察，提供更多的证据来验证这一猜测。

　　八、胰腺导管内肿瘤

　　新增“膜腺导管内肿瘤”（intraductalneoplasmsofthepancreas），这个名称囊括了胰腺导管系统内原发并大体可见（囊性或实性）的上皮性肿瘤，伴有导管上皮分化；导管内生长但不伴有导管上皮分化的肿瘤，如腺泡细胞癌等不在此范围内。导管内肿瘤分为IPMN和导管内管状乳头状肿瘤（intraductaltubulopapillaryneoplasm,ITPN）两类。IPMN的分类更加细致和全面。版WHO将IPMN分为腺瘤、交界性腺瘤、非浸润性癌和浸润性癌4类；版将IPMN分为3类，即伴有轻度或中度异型增生的IPMN、伴有高度异型增生的IPMN、伴有浸润性癌的IPMN。导管内乳头状嗜酸性肿瘤在从IPMN中分离出来后又重新整合进来，成为IPMN嗜酸细胞型。因此IPMN从版仅有肠型和胰胆管型2型到版有胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型4型；胃型的细胞形态与胃的陷窝上皮相似，核为单层，位于基底。上皮常仅有低度或中度异型增生。肠型的形态与胃肠道的绒毛状腺瘤相似。通常乳头较长，呈绒毛状，核通常长形，依据异型增生的程度可有不同程度的假复层及细胞内黏液，上皮细胞常为中-高度异型增生。胰胆管型的乳头分支更为复杂，常为多分支状乳头、微乳头，甚至出现筛状排列。细胞核多为单层但可有大小不一等不同程度的异型性，甚至出现极性紊乱，核仁明显等明显高度异型增生的特征。认识组织学类型不仅有助于诊断，还可以提示浸润和预后。另外，IPMN的大体分型包括主胰管型、分支胰管型、混合型对临床预后有相当大的提示意义，也被版WHO吸收进来。

　　ITPN是版WHO新提出的概念，作为胰腺导管内肿瘤的一个类型，与IPMN并列；定义为导管内生长并大体可见的上皮性肿瘤，小管状结构伴上皮重度不典型增生，无黏液过度分泌。IPMN和ITPN都可以有管状和乳头状生长方式，二者的鉴别点包括：IPMN通常产生大量的黏液并聚集在管腔内，ITPN细胞内外的黏液很少；IPMN以乳头状生长为主，ITPN以管状生长为主；大体及镜下均可见类似粉刺样坏死是ITPN的常见现象，但在IPMN中很少见到；MUC5AC的免疫组织化学表达不同，IPMN通常阳性，而ITPN大部分为阴性。虽然有以上4点差异，ITPN与胰胆管型IPMN鉴别仍然极其困难，形态特点上具有一定程度的重叠；ITPN的具体临床病理意义还有待更多病例的论证。

　　九、腺泡细胞肿瘤

　　版仅提到腺泡细胞癌，版新增腺泡细胞囊腺瘤，归入良性腺泡细胞肿瘤这个大类别内。腺泡细胞肿瘤定义为形态学类似腺泡细胞，产生胰腺外分泌酶的上皮性肿瘤。腺泡细胞囊腺瘤是良性囊性上皮性病变，囊壁被覆细胞形态学上类似腺泡细胞，产生胰腺外分泌酶。病例分为两类：临床可识别大体的可见病变和偶然镜下发现。文献汇报的所有腺泡细胞囊腺瘤临床行为均为良性，也没有恶性转化或与腺泡细胞癌有关的证据。事实上，部分专家质疑腺泡细胞囊腺瘤是否能看作是肿瘤，尤其是偶发病例[3]。版还增加了导管内和乳头状亚型的腺泡细胞癌：类似腺泡细胞癌的肿瘤细胞形成息肉突入扩张的导管内，部分表面可被覆一层正常的导管上皮；有纤维血管轴心的真性乳头罕见。另外，腺泡细胞癌的分子生物学研究显示一半腺泡细胞癌有llp染色体杂合性缺失，25%有APC/β-catenin通路异常，β-catenin的基因CTNNB1激活突变或APC基因错配突变。

　　十、胰腺浆液性肿瘤

　　胰腺来液性肿瘤（serousneoplasmsofthepancreas）包括浆液性囊腺瘤和浆液性囊腺癌两类。“浆液性囊腺瘤”一词如没有特别说明特指微囊性浆液性囊腺瘤。版沿用了微囊性和寡囊性浆液性囊腺瘤，又新提出3个亚型：实性浆液性肿瘤、vonHiPPel-Lindau（VHL）综合征相关的浆液性囊腺瘤以及混合性浆液性-神经内分泌肿瘤[5]。实性浆液性肿瘤是边界清楚的实性结节，细胞呈腺泡状排列，细胞学和免疫组织化学特点与其他类型相同。VHL综合征相关的浆液性囊腺瘤及混合性浆液性-神经内分泌肿瘤都是发生在VHL综合征的患者，病理形态与经典的浆液性囊腺瘤无差异。

十一、胰腺实性-假乳头瘤的分子病理学特点

胰腺实性-假乳头瘤的临床病理学特点基本没有改变，诊断和治疗及其预后等特点与上一版差别不大。关于胰腺实性-假乳头瘤的分子生物学特点研究逐渐增多，大量证据证实几乎所有该肿瘤都具有编码β-catenin蛋白的CTNNB1基因3号外显子的体细胞突变，在免疫组织化学上β-catenin表现为细胞核的阳性。KRAS、CDKN2A/P16、TP53及SMAD4/DPC4这些在胰腺导管癌中常见的分子改变在胰腺实性-假乳头瘤中没有发现。一项有关全基因组表达的研究表明，胰腺实性-假乳头瘤具有与胰腺导管腺癌及胰腺神经内分泌肿瘤不同的表达谱，其中主要涉及的分子改变集中在Wnt/β-catenin及Notch信号通路。分子病理学的发展是胰腺实性-假乳头瘤在版的主要变化。

　　十二、新增胰腺肿瘤的诊断流程

　　胰腺肿瘤的诊断有时思路不是很明朗，版WHO提供的诊断流程帮助病理医师理清楚思路，条理分明。胰腺常见肿瘤有实性和囊性两种，囊性病变又可分为真性囊肿、导管内病变及肿瘤退变后形成的假囊肿。胰腺肿瘤的分化方向主要有导管分化（腺样分化）、腺泡分化、神经内分泌分化等，形态学特点和免疫组织化学可帮助鉴别。

　　参考文献：略

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