今天是中秋节，小编先代表课题组祝大家中秋节快乐！！祝大家阖家欢乐，幸福如意！！
本次文献月评共检索了自.05.01至.05.30发表的VHL病相关文献，剔除意义一般的文献后，剩余5篇，其中包含了本研究中心发表的一篇关于中国人VHL病预后的风险因素，希望能给大家带来帮助。
本期月评是以VHL课题组推出的第7期，希望能得到各位前辈、同道的批评与指正！
也许作为VHL病友，您无法理解这些科学研究的生涩难懂的结果，对其中的专业术语也视为天书。但我们想通过这些信息告诉您，对VHL病的研究，科学家们一直走在路上。相信终有一天，人类能战胜疾病。
VonHippel-Lindau病预后因素分析：亚洲最大的回顾性队列研究
作者：王江宜，龚侃等
单位：北京大学泌尿外科研究所
期刊：Journalofmedicalgenetics
研究背景：VonHippel-Lindau（VHL）病被认为是一种有着较差生存期的疾病。尽管VHL病基因型和表型的相关性已经被很多的研究报道过，但是VHL病预后的风险因素仍然不是很清楚。此项研究旨在分析中国VHL患者的中位生存期，并探讨影响患者生存的相关因素，为遗传咨询提供基础。
研究方法：在这项回顾性的研究当中，我们纳医院遗传性肾癌研究中心确诊的，来自个VHL家系中的个VHL患者。我们使用Kaplan-Meier曲线和COX回归模型来评估患者的中位生存期，以及患者的出生年龄、性别、家族史、基因型、首发年龄和首发症状是如何影响生存期的。
研究结果：研究结果显示我国VHL患者的中位生存期为62岁。首发年龄早、有阳性家族史，以及基因突变类型为截断突变的患者整体来说有着较差的生存期。研究认为，以血管母细胞瘤为首发症状的患者死于中枢神经系统血管母细胞瘤的风险要高于以腹部病变的为首发症状的患者。(HR8.84,95%?CI2.04to38.37,P=0.)
结论：这项关于VHL病预后因素分析的研究表明：首发年龄，家族史，突变类型和首发症状是VHL患者预后的独立危险因素，此研究成果将为患者进行遗传学的咨询和临床医生的医疗决策提供极大的帮助。
简评：该研究是迄今为止亚洲最大的回顾性队列研究。该研究主要分析了中国VonHippel-Lindau病患者的中位生存期，并探讨影响VHL患者生存的相关因素;研究结果为VHL患者进行遗传学的咨询和临床医生的医疗决策提供了极大的帮助。来自丹麦的研究数据显示丹麦的VHL患者中，男性和女性的中位生存期分别为67岁和60岁，与之相比，我国VHL患者的中位生存期62岁已经接近欧美发达国家的水平，此项研究结果给中国的VHL患者带来了更多的期望。
回顾VHL病中枢神经系统病变的意义
作者：DornbosD3rd,KimHJ,ButmanJA,Lonser
单位：神经障碍和脑卒中研究所，贝塞斯达，马里兰州
期刊：JAMANeurol.May1;75(5):-
重要性：VHL疾病相关中枢神经系统（CNS）病变包括血管母细胞瘤和内淋巴囊肿瘤（ELSTs），这些肿瘤与显着的神经系统发病率和死亡率相关。最近的研究为这些肿瘤提供了关键的新的生物学，诊断和管理的见解。
观察：回顾了VHL疾病相关CNS肿瘤的生物学特征，自然病程，临床研究和管理策略。VHL疾病由VHL基因的种系突变（位于染色体3的短臂上）产生，VHL基因是编码VHL蛋白的肿瘤抑制因子。尽管VHL疾病与内脏表现有关，但CNS病变是发病率和死亡率的最常见来源。在小脑，脑干和脊髓中几乎完全（99％）发现了颅脊髓血管母细胞瘤。这些肿瘤来自多能的成血成血管细胞。肿瘤周围囊肿经常成为与血管瘤相关的临床发现的基础（90％的症状性肿瘤）。前瞻性自然病程研究表明，CNS血管母细胞瘤通常以盐化模式生长，由于这种不可预测的生长模式，手术切除适用于症状性病变，因为许多肿瘤没有出现症状。最近的研究表明，VHL疾病相关的ELSTs通过3种机制-耳部胶囊侵犯，迷路内出血和内淋巴水肿引起听觉前庭发病率（听力丧失，耳鸣和眩晕）。特殊的磁共振成像技术可以用来阐明这三种机制，即使在成像时未能识别肿瘤块。内淋巴囊肿瘤引起与大小或进展无关的听觉前庭发病率，现在推荐在最初发现肿瘤块或肿瘤相关的发病机制时进行切除。
结论及相关性：对VHL疾病相关CNS肿瘤的发展，病理生物学起源，自然病史和长期结果的新见解重新定义了它们的管理和治疗适应症，并提供新的靶向治疗策略。切除术用于有症状的血管母细胞瘤,但现在建议尽早切除新检测到的ELST。
简评：CNS血管母细胞瘤和ELSTs是VHL患者最常见的中枢神经系统表现，由于这些肿瘤的解剖位置和/或质量效应而导致VHL疾病。最近的研究进一步描绘了这些病变的手术切除后的自然病程，潜在的生物学特征和长期结果，导致治疗策略的演变和手术适应症的重新定义。VHL疾病相关CNS肿瘤的神经学意义重大，但对这种疾病进行适当的监测和管理可以减轻潜在的神经功能缺陷，并大大提高患者的生活质量。
多韦替尼治疗VHL病的试验研究
作者：PiliéP,HasanovE，JonaschE.etal.
单位：德克萨斯大学MD安德森癌症中心，泌尿生殖医学肿瘤科，休斯顿，美国
期刊：Oncotarget.May4;9(34):-
VHL疾病是一种常染色体显性疾病，在新生儿中的发病率为1/，可导致表型多样化的肿瘤类型的风险增加，包括但不限于透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和血管母细胞瘤（HBs）。先前用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）舒尼替尼治疗的VHL疾病患者的研究未显示HBs的临床反应。有趣的是，与VHL相关的ccRCC相比，VHL相关的HBs显示出成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）蛋白表达增加。来自美国的一项研究初步评估了可测量HBs的VHL病患者对VEGF受体和成纤维细胞生长因子（FGF）的多重酪氨酸激酶抑制剂——TKI（多韦替尼）的安全性和有效性。在触发毒性停止规则后试验停止，关于安全性，6/6受试者至少有一次不良事件（AE）。6/6受试者的最佳反应是HBs中的疾病稳定（SD）。
简评：虽然这项初步研究的安全性和有效性结果不支持多韦替尼治疗无HBs症状的VHL病患者，但有必要进一步研究替代治疗和其他FGFR抑制剂来治疗VHL疾病患者的HBs，因为这是一个有前景的临床前和分子机制的研究。
VHL综合症相关肿瘤：从头到脚——最新又最全面的回顾
作者：GaneshanD,MeniasCO，BhallaS.etal.
单位：德克萨斯大学MD安德森癌症中心，休斯顿，美国
期刊：Radiographics.May-Jun;38(3):
VHL综合征是一种常染色体显性遗传性肿瘤疾病，由VHL基因的胚系突变引起，位于3号染色体的短臂上。VHL患者可发展为涉及多个器官系统的良性和恶性肿瘤。包括视网膜血管母细胞瘤（HBs），中枢神经系统（CNS）HBs，内淋巴囊肿瘤，胰腺神经内分泌肿瘤，胰腺囊腺瘤，胰腺囊肿，透明细胞型肾癌，肾囊肿，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤和附睾和阔韧带囊腺瘤。据报道VHL/HIF通路在VHL相关肿瘤的发病机理中起关键作用。当出现特征性临床表现时，例如存在两种或更多的中枢神经系统血管母细胞瘤，可以临床诊断VHL病，基因检测也能用于确诊病。成像在VHL患者的诊断和监测中起重要作用。熟悉各种VHL相关肿瘤的临床和影像学表现对于早期发现和指导适当的管理非常重要。本研究主要讨论了VHL的分子细胞遗传学和临床表现，回顾影响多器官系统的各种VHL相关肿瘤的特征性多模态成像特征，并讨论VHL管理的最新进展，包括目前的监测建议和筛选建议。
高剂量间歇抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂——帕唑帕尼在内源性耐药肿瘤模型中的临床前影响
作者：Reguera-Nu?ezE,ManS,XuP,KerbelRS
单位：多伦多大学医学生物物理系，多伦多，加拿大
期刊：Angiogenesis.May21.doi:10./s---8
抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向血管内皮生长因子受体和其他受体酪氨酸激酶。由于毒性，与抗血管生成TKI治疗相关的临床失败可能在某些情况下与次优药物剂量和时间安排相关，从而促进抗性。大多数抗血管生成TKI，包括帕唑帕尼，每天连续给药。相反，我们在此评估了增加剂量和间歇给药的影响。基本原理是使用这样的方案，除了抑制肿瘤血管生成之外，还可以通过直接的肿瘤细胞靶向作用来增强抗肿瘤功效。为了测试这一点，我们采用了两种人类肿瘤异种移植模型，当作为远处转移瘤治疗时，VHL-野生型SN12-PM6-1肾细胞癌和转移性MDA-MB-/LM2-4变异乳腺癌细胞系两种模型在连续给药时都表现出对帕唑帕尼的内在抗性。我们在两种模型中评估了原发性肿瘤和晚期转移性疾病中帕佐帕尼的四种不同剂量和时间表。使用间歇方案，RCC模型未转换为药物敏感性。使用这些方案在治疗原发性LM2-4肿瘤时没有增强疗效。然而，一种高剂量间歇性帕唑帕尼方案在治疗晚期转移性疾病时增加了中位生存期。总之，这些结果总体上表明原发性肿瘤对连续帕唑帕尼治疗敏感，可以预测间歇性高剂量药物对晚期转移性疾病的反应，否则表明其对常规方案具有抗性。
END作者
马开访
编排
张克楠
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