消化内镜操作的抗生素预防

消化内镜操作的抗生素预防

本文是一系列探讨在临床常见疾病中使用消化内镜的声明之一。美国消化内镜学会（AmericanSocietyforGastrointestinalEndoscopy，ASGE）实践标准委员会编写了这部指南，它是对之前发布的同一主题文件的更新。[1]在编写过程中，委员会利用MEDLINE和PubMed数据库检索了年1月~年12月期间发表的相关文献，并辅以访问PubMed的“相关文章”。另外，还以确定文章的参考文献和专家顾问的推荐意见作为参照。如果只有很少或没有来自高质量前瞻性试验的数据，则强调来自大型病例系列研究的结果和来自权威专家的报告。内镜合理使用指南的基础，是在指南起草阶段发表的一篇对现有数据和专家共识的关键性综述。可能还需要更多的对照临床研究以阐明本指南的某些方面。必要时可以对本指南进行修订，以反映技术改变、新数据或临床实践的其他方面。较弱的推荐意见表述为“提议……”，较强的推荐意见表述为“推荐……”。推荐意见的强度以证据质量（表1）[2]和获益-风险评估结果为基础。

本指南并非法规，不鼓励、提倡、要求或反对任何特定的治疗。对任何具体病例的临床决策都涉及对患者状况和可选做法的复杂分析。因此，一名内镜医师可能基于临床考量而采取有别于指南推荐意见的做法。

内生性微生物群向血流的迁移，可在内镜检查过程中发生，原因是与内镜下操作相关的黏膜（或更深的）创伤。内镜检查相关性菌血症有较小的远处组织感染定植[即感染性心内膜炎（infectiveendocarditis，IE）]风险。内镜检查还可能引起局部感染，即通常无菌的空间或组织被内镜附件或造影剂注射器突破和污染。这份文件是对之前发布的关于消化内镜检查抗生素预防的ASGE文件[1]的更新，探讨了与内镜检查相关的不良事件，并就围操作期抗生素治疗提出了推荐意见。

与内镜操作相关的菌血症

菌血症可在内镜操作后发生，并且已被推荐作为IE风险的一项替代指标。然而，有临床意义的感染非常罕见。尽管据估计美国每年实施万例的结肠镜检查、万例乙状结肠软镜检查，以及可能数量相当的上消化道内镜检查，[3]但仅报告了大约25例在时间上与内镜操作相关的IE。[4-6]尚无数据表明内镜操作与IE之间存在因果关系，或者内镜操作前抗生素预防对IE有保护作用。最后，现有数据大多反映的是与传统内镜技术相关的风险。尚无有关新型内镜操作（例如经口内镜下肌切开术、内镜黏膜下剥离术或内镜下黏膜切除术等）相关菌血症发生率的可靠数据。

菌血症风险较高的操作

据报道，菌血症发生率最高的是食管扩张术、静脉曲张硬化治疗，以及胆道梗阻器械治疗。3项前瞻性试验显示，食管探条扩张术后菌血症发生率介于12%~22%。[7-9]培养结果通常显示为口腔共生菌。在1项研究中，79%的病例分离出草绿色链球菌。[7]恶性狭窄扩张术后菌血症发生率可能高于良性狭窄扩张术。[8]与单个扩张器相比，使用多个扩张器后的菌血症发生率可能更高。[8]

估计的静脉曲张硬化治疗相关性菌血症发生率可高达52%，平均为14.6%。[10-13]内镜下静脉曲张结扎术已在很大程度上取代了硬化治疗，与该操作相关的菌血症发生率介于1%~25%，平均为8.8%。[14-16]

对非胆道梗阻患者实施内镜下逆行胰胆管造影（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）的相关菌血症发生率较低，为6.4%，而对结石或狭窄所致胆道梗阻患者实施ERCP后的菌血症发生率增至18%。[17]

表1.评价指南证据质量的GRADE系统[1]

证据质量

定义

符号

高质量

进一步研究不太可能改变我们对效果估算的信心

◎◎◎◎

中等质量

进一步研究有可能明显影响我们对效果估算的信心，而且可能改变估算结果

◎◎◎○

低质量

进一步研究很可能明显影响我们对效果估算的信心，而且很可能改变估算结果

◎◎○○

极低质量

任何效果估算都非常不确定

◎○○○

菌血症风险较低的操作

与伴或不伴活检的胃镜检查相关的菌血症发生率最高可达8%，平均为4.4%。[18-20]观察到的菌血症通常较短暂（＜30分钟），而且不伴感染性不良事件。据报道，与结肠镜检查相关的菌血症发生率可高达25%，平均为4.4%。[17]即使是诸如结肠支架置入术等治疗性结肠操作，相关菌血症也不多见（6.3%）。[21]乙状结肠软镜检查后的菌血症发生率＜1%。[22,23]

尚无关于器械辅助肠镜检查（例如，单气囊和双气囊肠镜检查、螺旋肠镜检查）相关菌血症风险的数据，但这一风险可能较小，与常规上、下消化道内镜操作相当。

伴或不伴细针抽吸活检（fineneedleaspiration，FNA）的超声内镜检查（endoscopicultrasonography，EUS）后的菌血症发生率，在诊断性上消化道内镜检查的风险范围内。针对接受EUS引导下FNA（EUS-FNA）的囊性或实性上消化道病变患者的前瞻性研究显示，操作相关性菌血症发生率较低，介于4%~5.8%。[24-27]与之相似，对实性直肠和直肠周围病变实施EUS-FNA的菌血症风险较低，1项研究报告该风险为2%。[28]

与日常活动相关的菌血症

短暂性菌血症频繁发生于日常活动中，其发生率常常超过内镜操作相关性菌血症。与刷牙和使用牙线相关的菌血症发生率分别为20%和68%，与使用牙签相关的菌血症发生率介于20%~40%，甚至诸如咀嚼食物这样的完全生理性活动，也有7%~51%的几率发生菌血症。[29]鉴于在接受内镜操作的多数患者中相对罕见，内镜相关性菌血症的发生率和风险与日常活动相关性菌血症相比都显得微不足道。因此我们有充分理由反对在内镜操作前使用抗生素预防IE。

消化内镜操作的抗生素预防

消化内镜操作的抗生素预防旨在降低医源性感染不良事件的风险。关于抗生素预防的推荐意见总结在表2和表3中。

IE的预防

年美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）IE预防指南声称，不再推荐单纯为了避免IE而对接受消化道内镜检查的患者预防性使用抗生素。[29]AHA列举了这项推荐意见所依据的证据：（1）关于消化道操作相关IE，仅有一些个案报道；（2）没有数据表明消化道操作与IE之间存在确切关联；（3）没有数据表明预防性使用抗生素可避免消化道操作后发生IE；（4）IE更可能是由日常活动所致菌血症引起的；（5）即使抗生素预防%有效，也仅可能预防极少量的IE。[29]

AHA还指出了IE不良结局风险最高的心脏问题，包括：（1）人造（机械或生物）心脏瓣膜；（2）既往IE病史；（3）发生心脏瓣膜病的心脏移植患者；（4）先天性心脏病（congenitalheartdisease，CHD）患者，包括未修复的紫绀型CHD患者（包括姑息性分流），采用心脏假体材料或器械完全修复、术后6个月以内的CHD患者，以及心脏假体材料或器械周围有残余缺损的已修复CHD患者。[29]对于存在上述心脏情况、有明确消化道感染（致病菌可能包含肠球菌，例如胆管炎）的患者，尤其是将要接受可能增加菌血症风险的内镜操作（例如ERCP）的患者，AHA认为抗生素治疗方案中包含对肠球菌有效的药物可能是合理的。[29]虽然消化道感染常常由多种微生物共同导致，但推荐使用能覆盖肠球菌的抗生素，因为只有肠球菌可能导致IE。不过AHA重申，尚无研究表明这种疗法可预防肠球菌性IE。

表2.感染性心内膜炎的预防

心脏问题

抗生素

所有心脏问题

不推荐单纯为了防止IE而预防性使用抗生素。◎◎◎○

IE不良结局风险最高的心脏问题

对于存在这些问题且有明确消化道感染（例如胆管炎），以及为了防止消化道手术相关伤口感染或脓毒症而接受抗生素治疗的患者，推荐抗生素方案中包含1种对肠球菌有效的药物，例如青霉素、氨苄青霉素或万古霉素。◎◎○○

人造心脏瓣膜

IE病史

心脏移植患者发生心脏瓣膜病

CHD患者

未修复的紫绀型CHD患者

采用心脏假体材料或器械完全修复、术后6个月以内的CHD患者

心脏假体材料或器械周围有残余缺损的已修复CHD患者

IE，感染性心内膜炎；CHD，先天性心脏病。

感染（非IE）的预防

抗生素预防可能有助于预防与某些内镜操作相关和在特定临床情境下发生的感染。

ERCPERCP伴引流是急性胆管炎的首选治疗方式。[30]急性胆管炎患者应该接受抗生素治疗，而不推荐额外的单剂量ERCP预防。

胆管炎和脓毒症是已知的ERCP不良事件，发生率可高达3%。[31-38]一些研究已经评估了抗生素预防对ERCP术后胆管炎的预防效果。尽管抗生素预防已被证明可以降低ERCP相关性菌血症的发生率，[39,40]但术前抗生素预防未被证明可预防胆管炎。1篇包含5项随机安慰剂对照试验的荟萃分析也没有显示出ERCP术前常规抗生素预防可降低胆管炎和/或脓毒症的发生率。[41]更近期发表的1篇包含7项试验、例患者的综述得出了相似的结论。[42]然而，这项分析中的一些试验同时纳入了诊断性和治疗性操作。近期1篇包含9项随机临床试验、例患者的Cochrane系统综述总结认为，对接受择期ERCP的患者预防性使用抗生素可减少菌血症，并且可能预防胆管炎和脓毒症。[43]然而，在接受非复杂性ERCP的患者亚组中，抗生素的效果较不明显。[43]还需要开展更多纳入预测不完全胆道引流患者的试验，以证明在此情况下预防性使用抗生素的有效性。

有2个因素可能预测对接受ERCP的患者进行抗生素预防的获益。首先，在1项研究中，不完全胆道引流患者91%发生脓毒症。[44]因此，当ERCP引流不完全或者引流困难（例如肝门部胆管癌和原发性硬化性胆管炎）时，抗生素治疗可能具有特殊的价值。[44-46]其次，在仅有的几项显示抗生素预防有益的试验中，有1项试验在术后数天内继续预防性使用抗生素。[47]在ERCP术中造影剂无意间充盈胰腺假性囊肿的患者中，这一策略可能减少感染性不良事件。然而，关于这类情况下感染风险的数据很少。预防性使用抗生素还可能对重度中性粒细胞减少患者（中性粒细胞绝对值＜细胞/ml）和/或晚期血液恶性肿瘤患者有益。这些患者具有较高的内镜检查后脓毒症风险，[48]可谨慎采取抗生素预防，尽管这一点尚未在临床试验中得到研究。

1项回顾性研究在例接受ERCP的患者中分析了抗生素在胆管炎预防中的作用。[49]在11年间，人们逐渐了改变了实践方式，从对具有胆道或胰腺梗阻证据、免疫抑制或需要治疗干预（占所有操作的95%）的所有患者均应用抗生素，变为仅对预测内镜下引流不完全（原发性硬化性胆管炎和肝门部肿瘤）的患者和免疫抑制（占所有操作的26%）患者使用抗生素。这两个队列在感染率方面没有差异，前一队列的感染性不良事件发生率为0.28%，后一队列为0.23%。所有操作的总感染率为0.28%。临床多变量分析表明，仅有那些具有肝移植史的患者在使用抗生素的情况下发生感染性不良事件的风险仍然显著增加。即使在这一亚组中，总体风险仍然较低，感染率为1.2%。值得注意的是，在33例接受了抗生素预防的患者中，有27例仍然发生了感染。[49]

抗生素预防在接受ERCP、胰腺囊性病变与主胰管连通的患者中的作用尚未得到研究。然而，鉴于ERCP常被用于诸如胰管内乳头状黏液性肿瘤或假性囊肿等囊性病变患者而无囊肿感染的报告，在此情况下的感染性不良事件发生率似乎较低。

急性胆囊炎是胆道自膨金属支架（selfexpandablemetalstent，SEMS）置入术的一种不良事件，由胆囊管梗阻所致。在这种情况下，急性胆囊炎的发生率介于1.9%~12%。[50]肿瘤累及胆囊管口是SEMS置入术后急性胆囊炎的一项危险因素。[51]理论上，裸支架及其空隙应当允许充分胆囊引流以避免胆囊炎的发生。然而，在近期2项荟萃分析中，洗脱支架与裸支架的胆囊炎发生率相似。[52,53]已报道的SEMS置入术后胆囊炎均发生于恶性胆道梗阻患者。[50]众所周知，恶性肿瘤造成的胆汁流动阻抗大于良性病因所致胆道梗阻。在ERCP术中对恶性胆道梗阻患者胆道系统的操作，可能会使有菌胆汁和/或造影剂进入胆囊。如果引流因恶性远端胆道梗阻之外的胆囊流出道梗阻（由SEMS和/或胆囊管受累所致）而受限，就可能随后发生急性胆囊炎。在这种情况下围手术期预防性使用抗生素的做法尚未得到研究，但这种做法可能有助于预防这种不良事件。

表3.旨在避免局部感染的抗生素预防和/或治疗

患者情况

操作预期

预防目的

围手术期抗生素预防

胆道梗阻而无胆管炎

ERCP伴完全引流

预防胆管炎

不推荐◎◎◎◎

胆道梗阻而无胆管炎

ERCP伴不完全引流

预防胆管炎

推荐；术后继续使用抗生素◎◎◎○

上消化道实性病变

EUS-FNA

预防局部感染

不推荐◎◎◎◎

下消化道实性病变

EUS-FNA

预防局部感染

不推荐◎◎◎○

纵隔囊肿

EUS-FNA

预防局部感染

提议◎◎○○

胰腺囊肿

EUS-FNA

预防局部感染

提议◎◎○○

所有患者

经皮内镜下饲管置入

预防口周感染

推荐◎◎◎◎

肝硬化伴急性消化道出血

不论是哪种内镜下操作，所有患者都需要

预防感染性不良事件和减少死亡

入院时开始◎◎◎◎

人工血管移植物和其他非瓣膜心血管器械

任何内镜下操作

预防移植物和器械感染

不推荐◎◎◎◎

人工关节

任何内镜下操作

预防脓毒症性关节炎

不推荐◎◎◎○

腹膜透析

下消化道内镜检查

预防腹膜炎

提议◎◎○○

EUS-FNA，EUS引导下FNA。

EUS-FNAEUS-FNA后临床感染或脓毒症并不常见。[27]有关实性病变EUS-FNA后发生感染性不良事件的数据较少。在总共包含例因各种实性病变接受EUS-FNA的患者的2项大型病例系列研究中，仅有3例患者发生脓毒症。[54,55]因此，不建议在实性病变EUS-FNA之前预防性使用抗生素。

建议在对囊性病变进行EUS-FNA之前以及之后（通常3~5天）给予抗生素。[33]抗生素预防的主要机制是避免囊肿感染。在1篇报告中，EUS-FNA后感染性不良事件发生率为14%；然而，这项病例系列研究中的囊性病变数量较少。[56]在囊性病变FNA之前预防性使用抗生素的获益尚未在前瞻性随机研究中得到评估。在1项包含例因胰腺囊肿接受EUS-FNA的患者的回顾性分析中，90%的患者在术后接受了3天抗生素预防（多为1种氟喹诺酮类药物），结果有1例患者发生感染。[57]迄今唯一评估胰腺囊肿EUS-FNA过程中预防性使用抗生素的对比研究是对例患者的回顾性分析。[58]在这项研究中，感染性不良事件的发生率很低（抗生素组发生1例囊肿感染，非抗生素组发生1例发热），而且抗生素并未显示出抗感染的保护作用。感染性与抗生素相关性不良事件的复合发生率，在接受抗生素预防的患者中明显更高（4.4%vs.0.6%；P＜0.04）。

纵隔囊肿EUS-FNA后似乎更易发生感染性不良事件。多篇病例报告和多项患者数量有限的病例系列研究报告称，EUS-FNA后发生了纵隔囊肿感染和纵隔炎，其中一些是在预防性使用抗生素的情况下发生的。[59,60]

下消化道EUS-FNA后的菌血症和感染性不良事风险尚未得到广泛研究。1项前瞻性研究根据例患者、次FNA的数据，确定了实性直肠和直肠周围病变EUS-FNA后的菌血症和感染性不良事件风险。[28]2例患者发生菌血症，无1例患者出现感染症状或体征。

在接受各种介入性EUS操作（例如，假性囊肿引流、胆道引流、囊肿和/或肿瘤细针穿刺注射，以及基准标志置入等）的患者中，预防性使用抗生素的作用尚未得到研究。大多数介入性EUS研究纳入了围手术期和术后短期使用抗生素的患者，结果显示在此类患者中罕见术后感染。[61-66]

经皮内镜下胃造口术（percutaneousendoscopicgastrostomy，PEG）或经皮内镜下空肠造口术（percutaneousendoscopicjejunostomy，PEJ）接受PEG的患者由于年龄、营养摄取受影响、免疫抑制和潜在共病等因素而易于发生感染。1项Cochrane数据库系统综述纳入了12项符合标准、评估PEG抗生素预防的随机对照试验，共包含例患者。[67]1项汇总分析表明，预防性使用抗生素可显著降低造口周围感染的发生率[比值比（oddsratio，OR）：0.36；95%可信区间（confidenceinterval，CI）：0.26~0.50]。[67]应当在实施这项操作前30分钟给予1种能够良好覆盖皮肤微生物的抗生素，如头孢唑啉1g静脉给药。[68]在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA）流行地区，对于术前筛查和培养（鼻、咽、会阴和皮肤破损区域拭子）结果阳性的患者，消毒似乎能有效减少造口周围MRSA感染。[69]

PEJ术前预防性使用抗生素的作用尚未得到研究。然而，抗生素应该能够提供与在PEG患者中相似的防止造口周围感染的保护作用，尤其是考虑到包括局部感染在内的不良事件可能在接受PEJ的患者中更常见。[70,71]

肝硬化伴消化道出血纳入12项随机对照试验、例肝硬化消化道出血患者的Cochrane数据库荟萃分析显示，抗生素预防与明显较低的总死亡率、细菌感染死亡率和细菌感染总发生率相关。此外，诸如再出血、住院时间等其他结局也可能减少。[72]应当在收治肝硬化消化道出血患者时就启动抗生素治疗。尽管口服诺氟沙星是一种常见选择，但1项随机对照试验表明，对于发生静脉曲张性和非静脉曲张性消化道出血的肝硬化患者，静脉注射头孢曲松在预防感染方面优于诺氟沙星。[73]对于呕吐或呕血的患者，静脉给予抗生素也可能是更好的选择。

对有人造血管移植物和其他非瓣膜心血管器械的患者使用内镜出于同样的原因，对于有人造血管移植物和其他非瓣膜心血管器械（例如起搏器、除颤器、冠状动脉支架、外周血管支架和腔静脉滤器等）的患者，不建议在消化内镜操作之前采用抗生素预防IE。尚无与消化内镜操作相关的血管移植物感染的病例报告。年，AHA在声明中指出，没有证据表明与消化内镜操作相关的微生物可导致移植术后任何时间发生非瓣膜心血管器械（包括人造血管移植物）感染。[74]这些移植物感染最常由葡萄球菌、革兰氏阴性菌，或其他与植入移植物相关的/来自伤口或其他活动性感染的微生物所致。对于已置入血管移植物或其他非瓣膜心血管器械的患者，AHA不推荐因消化内镜操作而给予抗生素预防。AHA最近指出，对于置入了心血管电子器械的患者，不推荐在任何内镜操作前进行抗生素预防。[75]

对有骨科假体的患者使用内镜与消化内镜操作相关的人工关节感染非常罕见，仅有若干孤立的病例报告描述称内镜检查后发生化脓性关节炎。[76-79]在1项针对感染科主任的调查中，大多数受访者认为，抗生素预防不适用于接受消化内镜操作的骨科假体患者。然而，对于在假体置入术后6个月内接受结肠息肉切除术的患者，支持和反对使用抗生素的人数相当。[80]尽管美国整形外科医师协会（AmericanAssociationofOrthopedicSurgeons，AAOS）于年发布了一份声明，推荐对所有接受了全关节置换术的患者在任何可能导致菌血症的侵入性操作之前进行抗生素预防，但随后撤销了这份声明，原因是缺乏支持这一推荐意见的临床证据。

对免疫功能低下患者和中性粒细胞减少患者使用内镜重度中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对值＜细胞/ml）患者和晚期血液恶性肿瘤患者接受消化内镜检查后发生菌血症和脓毒症的风险增加。[48]预防性使用抗生素对这类患者的保护作用尚未得到研究。然而，这种做法似乎是合乎逻辑的，尤其是在接受菌血症风险较高的内镜操作的患者中。尚无数据表明免疫功能低下但中性粒细胞计数正常患者[例如，器官移植、人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染患者]是否面临较高的消化内镜检查相关感染风险，因此在这种情况下不推荐常规预防性使用抗生素。对于重度免疫抑制（中性粒细胞绝对值＜细胞/ml、晚期血液恶性肿瘤和骨髓移植）患者，支持或反对在常规内镜操作前给予抗生素预防的证据均不充分，因此在这样的情况下作出是否给予抗生素预防的决定应当个体化。

对接受腹膜透析的患者使用内镜在接受连续门诊腹膜透析的患者中，腹膜炎可导致微生物穿过肠壁，[81]而接受连续门诊腹膜透析的患者接受消化内镜操作可导致腹膜炎。[82,83]1项回顾性研究发现，在不给予抗生素预防的情况下，结肠镜检查后腹膜炎发生率为6.3%。[84]结肠活检或息肉切除术似乎并不进一步增加腹膜炎风险。在接受了抗生素预防的患者中，无1例发生腹膜炎，尽管差异未达到统计学意义。国际腹膜透析学会（InternationalSocietyforPeritonealDialysis，ISPD）最近发布的一份声明指出，在消化内镜操作前即刻静脉注射抗生素[例如，氨苄青霉素（1g）加单剂氨基糖苷类，联用或不联用甲硝唑]，可能降低腹膜炎风险。[81]一种可接受的替代选择是，在消化内镜操作前一晚预防性腹腔内注射抗生素。[81]重要的是，ISPD推荐在实施任何涉及腹腔或盆腔的操作（包括结肠镜检查）之前排空腹腔内的液体。[81]需要注意的是，这些推荐意见均完全基于观察性研究。

推荐意见

1.不推荐单纯为了防止IE而预防性使用抗生素。（◎◎◎○）

2.对于有高危心脏问题（表2）和明确消化道感染，并且致病菌中包含肠球菌的患者，提议给予相应的抗生素治疗。（◎◎○○）

3.如果不怀疑梗阻性胆道疾病，或者预期可达到完全胆道引流，不推荐在ERCP术前给予抗生素预防。（◎◎◎◎）

4.对于曾接受肝移植的患者、有明确或可疑胆道梗阻的患者，如果可能出现不完全胆道引流，推荐在ERCP术前给予抗生素预防。应使用能够覆盖胆道微生物群（例如肠道革兰氏阴性菌和肠球菌）的抗生素，并且如果胆道引流不完全，则应当在术后继续使用。（◎◎◎○）

5.不推荐在对消化道实性病变进行诊断性EUS或EUS-FNA之前预防性使用抗生素。（◎◎◎○）

6.提议在对纵隔囊肿进行EUS-FNA之前给予抗生素。（◎◎○○）

7.提议在对胰腺或胰周囊肿进行EUS-FNA之前预防性使用抗生素。（◎◎○○）

8.推荐对所有患者在PEG/PEJ置管前注射头孢唑啉（或1种具有相同微生物覆盖性的抗生素）。（◎◎◎◎）

9.推荐对所有因消化道出血入院的肝硬化患者在入院时即启动抗生素治疗，方案为静脉注射头孢曲松[对于头孢曲松过敏或不能耐受的患者，改用1种具有相同微生物覆盖性的抗生素（例如，口服诺氟沙星）]。（◎◎◎◎）

10.对于有人造血管移植物或其他非瓣膜心血管器械（例如，置入式电子器械）的患者，不推荐在消化内镜操作前预防性使用抗生素。（◎◎◎◎）

11.对于有骨科假体的患者，不推荐在任何消化内镜操作前预防性使用抗生素。（◎◎◎○）

12.对于接受连续门诊腹膜透析的患者，提议在下消化道内镜检查前预防性使用抗生素。（◎○○○）